generalitate
Leucodistrofia metachromatică este o tulburare neurodegenerativă rară care apare în principal în copilărie.
Este o afecțiune cauzată de o mutație genetică transmisă în mod autosomal recesiv de către părinți (purtători sănătoși) copiilor. Severitatea imaginii clinice este, de obicei, legată de vârsta la care apare boala. În general, boala se manifestă în primul rând, cu atât mai gravă este condiția. Din păcate, în multe cazuri, boala începe în copilărie și speranțele de supraviețuire sunt destul de scăzute, deoarece nu există cure definitive pentru combaterea leucodistrofiei metachromatice cu totul. Din fericire, cercetarea progresează în această direcție, iar terapia genică pe care forțele sunt cele mai concentrate ar putea fi un instrument valoros pentru asigurarea supraviețuirii pacienților.
Ce este?
Ce este leucodistrofia metachromatică?
Leucodistrofia meta-macromatică este o boală progresivă neurodegenerativă, parte a grupului mare de boli lizozomale . Patologia este caracterizată de o acumulare de sulfatide (sau sulfatide) în diferite țesuturi ale corpului și, în special, la nivelul tecii de mielină care acoperă axoanele celulelor nervoase (prin urmare, în sistemul nervos).
Leucodistrofia meta-macromatică este o boală recesivă autosomală ; acest lucru înseamnă că părinții (purtători sănătoși care nu sunt afectați de boală) au 25% șanse să transmită boala copiilor lor, 25% șanse de a avea copii sănătoși și 50% șanse de a avea copii sănătoși.
Studiu aprofundat: bolile Lisosomale și Sulfatidae
- Lizozomale - sau, mai corect, boli de stocare lizozomale - sunt patologii caracterizate printr-o modificare a oricăreia dintre funcțiile efectuate de lizozomi, organele celulare particulare responsabile de degradarea și reciclarea substanțelor produse prin metabolismul celular. Grupul de boli lizozomale include aproximativ 50 de tipuri diferite de boli.
- Sulfatidele sunt esteri sulfurici ai galactocerebrozidelor (tipuri particulare de glicolipide) care se găsesc în principal în teaca de mielină produsă de oligodendrocitele din sistemul nervos central și de celulele Schwann în sistemul nervos periferic. Pe lângă includerea în compoziția tecii de mielină, sulfatidele îndeplinesc multe alte funcții și sunt implicate în mecanismele de plasticitate neuronală, în memorie și în interacțiunile celulelor axon glio-axonale. Modificările metabolismului sulfatidelor sunt asociate cu diferite boli, printre care și leucodistrofia metahromatică.
Diferite forme de leucodistrofie metahromatică
În funcție de severitatea bolii și de vârsta la care apare, este posibil să se facă distincția între patru forme diferite de leucodistrofie metahromatică:
- Forma mai târziu-infantilă, are loc între 6 luni și 2 ani;
- Forma juvenilă timpurie, are loc între 4 și 6 ani;
- Forma de tineret târzie, debutul este cuprins între 6 și 12 ani;
- Forma adultă apare după 12 ani.
Formele minore și infantile reprezintă cele mai severe tipuri de leucodistrofie metahromatică cu implicații tragice. Din păcate, forma cea mai târzie a copilului este cea mai răspândită.
cauze
Care sunt cauzele leucodistrofiei metahromatice?
Cauzele leucodistrofiei metahromatice se află într-o mutație genetică localizată pe cromozomul 22 la nivelul genei care codifică enzima lizozomală arilsulfataza A ( gena ARSA ), implicată în metabolismul și degradarea sulfatidelor. Desigur, nu există o mutație genetică singulară capabilă să declanșeze leucodistrofia metahromatică, dar au fost identificate multe mutații pentru gena ARSA care pot da naștere la această boală.
Din cauza mutațiilor genetice menționate mai sus, pacienții au o deficiență a arilsulfatazei A mai mult sau mai puțin marcată - care duce la acumularea de sulfatide în organism; acumulare care este în principal localizată în teaca de mielină prezentă pe celulele nervoase, dar și la nivelul rinichilor și vezicii biliare.
Datorită acumulării de sulfatide în sistemul nervos central și periferic, suntem martori la demielinizarea celulelor nervoase și la pierderea funcțiilor motorii și cognitive ale pacienților.
Știai că ...
În unele cazuri rare de leucodistrofie metahromatică, mutația genetică responsabilă nu a fost localizată pe gena ARSA, ci pe o altă genă care codifică un activator fundamental al metabolismului sulfatidelor. În aceste cazuri, vorbim mai bine despre leucodistrofie metachromatică din cauza deficienței activatorului . La pacienții care manifestă această mutație, prin urmare, activitatea arilsulfatazei A este normală, dar sulfatidele nu sunt degradate oricum - astfel se acumulează - datorită lipsei activatorului menționat mai sus.
simptomele
Simptomele și manifestările clinice ale leucodistrofiei metahromatice
Simptomele și manifestările clinice ale leucodistrofiei metahromatice pot fi mai mult sau mai puțin severe în funcție de forma (infantilă târzie, juvenilă timpurie, juvenilă târzie, adult) care afectează pacientul.
În orice caz, în toate formele, pacienții raportează o deteriorare treptată a funcțiilor motorii și neurocognitive dobândite până în momentul apariției bolii. Din păcate, diagnosticul nu este întotdeauna la timp, deoarece simptomele se pot manifesta subtil, se dezvoltă lent. Așa cum sa repetat de mai multe ori, formele tardive și minore sunt cele mai grave, atât în ceea ce privește simptomatologia, cât și în ceea ce privește evoluția și rezultatul - din păcate, nefericit - al bolii.
Următoarele sunt principalele simptome, manifestări și semne clinice care caracterizează fiecare formă de leucodistrofie metahromatică.
Formă formată din trecut și infantilă
Această formă de leucodistrofie metahromatică este cea mai răspândită și probabil cea mai severă. Se caracterizează printr-o sulfatidrie marcată (prezența sulfațiilor în urină) și printr-o reducere considerabilă a conductibilității nervoase ; activitatea arilsulfatazei A este extrem de redusă sau chiar absentă . Această formă de leucodistrofie metahromatică are loc în general în perioada în care copilul începe să meargă (între șase luni și doi ani) cu simptome precum dificultate la mers, hipotonie și atrofie optică . Boala are o regresie motorie urmată de pierderea funcțiilor cognitive . Pacienții afectați de forma infantilă târzie, prin urmare, își pierd progresiv abilitatea de a merge și de a vorbi, deși pot comunica în continuare prin mișcări oculare, lacrimi sau râs. Pe măsură ce boala progresează, totuși, există pierderea oricărei abilități de comunicare și mișcare: copiii se luptă pentru a-și mișca ochii și întâmpină dificultăți la înghițire și dificultăți de respirație. Din păcate, în câțiva ani de la debutul primelor simptome, pacientul moare.
Forme de tineret
Există două forme juvenile de leucodistrofie metahromatică: cea precoce și cea târzie care apar, respectiv, între patru și șase ani și între șase și doisprezece ani. De asemenea, în acest caz există sulfatiduria și o reducere a activității enzimei arilsulfatază A, care, totuși, sunt mai puțin semnificative decât în forma infantilă târzie.
Formele minore se manifestă prin arestarea dezvoltării psihice, urmată de regresia motorie, adesea însoțită de simptome precum ataxia și convulsiile .
Formele juvenile progresează mai lent decât forma infantilă târzie, dar acestea sunt în continuare condiții foarte grave, cu implicații tragice. În acest sens, se estimează că majoritatea pacienților cu forme juvenile de leucodistrofie metahromatică mor înainte de vârsta de 20 de ani.
Formular pentru adulți
Forma adultă a leucodistrofiei metahromatice apare de obicei după vârsta de 12 ani, uneori chiar și după 15-16 ani. Debutul este subtil, atat de mult incat diagnosticul se face numai la varsta adulta. Progresia este mai lentă decât formele infantile și juvenile, dar se caracterizează în continuare printr-o pierdere treptată a capacităților motorii și neurocognitive .
Chiar și forma adultă este caracterizată de sulfatiduria, deși pare să fie cu mult mai puțin marcată decât în forma infantilă. În ceea ce privește activitatea arilsulfatazei A în formă adultă, de obicei, există o activitate enzimatică reziduală .
diagnostic
Cum se poate diagnostica leucodistrofia metahromatică?
Diagnosticul leucodistrofiei metahromatice se bazează pe simptomele care apar la copil și pe baza atât a testelor instrumentale cât și a celor de laborator, cum ar fi:
- Dozajul activității enzimatice a arilsulfatazei A;
- Doza de sulfatide care nu este metabolizată în urină;
- Teste genetice pentru cercetarea mutațiilor genei ARSA;
- Măsurarea vitezei de conducere a nervului (de fapt, la pacienții cu leucodistrofie metachromatică, viteza de conducere a nervului este redusă);
- Tomografia și rezonanța magnetică, datorită cărora este posibilă evidențierea prezenței anomaliilor în substanța creierului alb caracteristică leucodistrofiilor.
Diagnosticul prenatal al leucodistrofiei metahromatice
Diagnosticul prenatal al bolii poate fi efectuat în acele cazuri în care există o sarcină considerată a fi în pericol, așa cum apare, de exemplu, în prezența unui antecedente familiale de leucodistrofie metachromatică. Diagnosticul prenatal al bolii poate fi efectuat prin amniocenteză sau villocentesis .
Identificarea transportatorilor sănătoși ai leucodistrofiei metahromatice
Efectuarea testului pentru activitatea enzimatică a arilsulfatazei A este utilă nu numai pentru diagnosticarea bolii la pacienți, dar poate fi de asemenea utilă pentru identificarea purtătorilor sănătoși în familiile expuse riscului. Din același motiv, este posibilă efectuarea unor teste genetice specifice.
Înțelegerea faptului dacă un individ este sau nu un transportator sănătoasă este foarte importantă deoarece, în acest fel, este posibil să se știe dacă există riscul transmiterii mutației genetice la copiii lor.
Posibilă îngrijire
Există un leac pentru Leucodistrofia Metachromatică?
Din păcate, în prezent nu există nici un remediu definitiv pentru leucodistrofia metahromatică, iar terapiile furnizate în prezent pacienților sunt în majoritate suportive și simptomatice .
În unele cazuri selectate, la pacienții cu forme tardive sau minore, este posibil să se ia în considerare posibilitatea efectuării unui transplant de măduvă osoasă sau a unui cordon ombilical, pentru a încerca restabilirea funcțiilor neurocognitive. Totuși, pe lângă faptul că este o procedură foarte complexă, eficacitatea transplantului de măduvă osoasă în leucodistrofia metahromatică nu este garantată.
Viitoarele sperante pentru leucodistrofia metahromatica: terapia genica
Pentru tratamentul leucodistrofiei metahromatice, utilizarea terapiei genice este în prezent studiată. Acest tip particular de terapie vizează tratarea bolilor genetice, cum ar fi leucodistrofia metahromatică, prin introducerea în celulele pacientului a unui material genetic "corect" și nu mutant.
În acest sens, o abordare interesantă bazată pe terapia genică care a dat rezultate încurajatoare a fost efectuată în Italia, începând cu 2010, la Institutul San Raffaele-Telethon din Milano. Protocolul terapeutic dezvoltat aici include colectarea de celule stem din măduva osoasă a pacientului, corectarea materialului genetic în laborator prin introducerea vectorului care conține gena nemodificată (numită " gena terapeutică ") și reintroducerea celulelor la pacient. Studiul în cauză a implicat mai mulți pacienți, atât în faza pre-simptomatică cât și în stadiile inițiale ale bolii (manifestarea primelor simptome). Tratamentul pacienților în faza pre-simptomatică a fost posibil deoarece boala a fost diagnosticată devreme pentru că a fost prezentă la frații mai mari ai acelorași pacienți.
Rezultatele obținute au fost foarte încurajatoare în ceea ce privește opt dintre pacienții din faza pre-simptomatică care au obținut beneficii semnificative din tratamentul cu terapia genică (prevenirea declanșării bolii sau oprirea progresiei acesteia). În ceea ce privește pacienții care au prezentat deja primele simptome ale leucodistrofiei metahromatice, rezultatele obținute au fost mai variabile și, prin urmare, este necesară o cercetare mai detaliată pentru a determina dacă terapia genică poate fi eficientă chiar și după apariția bolii.
Cu toate acestea, terapia genică, în prezent, pare a fi singura abordare terapeutică capabilă să ofere o speranță concretă pacienților care suferă de leucodistrofie metachromatică.
