Mutație MTHFR de către G. Bertelli

generalitate

Mutația MTHFR este un defect genetic care afectează enzima metilen-tetrahidrofolat reductază. Această aberație este legată de hiperhomocisteminemia (niveluri crescute de homocisteină din plasmă) și afectează metabolismul folatului .

Mutația genei MTHFR este transmisă într-o manieră autosomală recesivă și este responsabilă de o reducere a activității enzimatice pentru care codifică. Acest fenomen a fost identificat ca un factor de risc pentru dezvoltarea trombozei, a bolilor coronariene, a avorturilor spontane și a defectelor de tub neural .

Analiza mutației MTHFR este efectuată dintr-o probă de sânge.

ce

Mutația MTHFR este un defect genetic care determină reducerea sau pierderea activității enzimei metilen-tetrahidrofolat reductazei. Consecința acestui fenomen este creșterea valorilor homocisteinei din sânge și, în același timp, reducerea nivelurilor plasmatice ale acidului folic .

MTHFR: ce este?

Gena MTHFR codifică o enzimă numită metilen-tetrahidrofolat reductază . Acesta din urmă este implicat în conversia 5, 10-metilen-tetrahidrofolatului în 5-metil-tetrahidrofolat, o moleculă care permite remitelarea homocisteinei în metionină, prin intervenția vitaminei B12 ca cofactor.

Transformarea homocisteinei în metionină este un pas metabolic foarte important. Nivelurile ridicate ale acestei substanțe în sânge (hiperhomocisteminemia) trebuie să fie legate de creșterea riscului cardiovascular și a altor boli asociate.

Modul de transmisie

Gena MTHFR poate fi subiect al mutațiilor care sunt transmise într-o manieră recesivă . Aceasta înseamnă că boala poate fi exprimată atunci când genotipul este homozigot, adică are și alele genice mutante (nota: dacă genotipul este heterozygos, se definește starea purtătorului sănătoasă).

La nivel european, mutația MTHFR apare la 3, 5% din populația totală; heterozygoza afectează aproximativ 43-45% din populație (purtători sănătoși), în timp ce homozigozitatea - adică starea care implică apariția bolii - este prezentă în 8-15% din cazuri.

La indivizii homozigoți, activitatea enzimei MTHFR este redusă cu 50-70% . Acest lucru are ca rezultat o creștere a homocisteinei în sânge (hiperhomocisteinemie), prin urmare, un risc mai mare de a dezvolta o boală cardiovasculară .

La femeile gravide cu deficit de acid folic, prezența mutației MTHFR reprezintă de asemenea un factor de risc pentru defectele tubului neural .

Pentru ce este enzima MTHFR?

• Metilen-tetrahidrofolat reductaza ( MTHFR ) este o enzimă implicată în transformarea 5-10-metilen-tetrahidrofolatului (THF) în THF 5-metil, adică cea mai abundentă formă circulantă de acid folic.
• Acidul folic servește ca un donator de metil (sau grupări metil) în remedierea homocisteinei (un aminoacid prezent în mod normal în cantități foarte mici în celulele corpului) la metionină (aminoacid esențial că organismul poate deriva numai din alimente). Vitamina B12 este necesară pentru această reacție, catalizată de metionin sintază. În practică, enzima MTHFR reduce concentrația de homocisteină, transformându-l în metionină.
• Mutația determină producerea unui MTHFR mutant cu o activitate enzimatică redusă cu aproximativ 50% : ca o consecință, există o creștere a homocisteinei în sânge, astfel un risc crescut de boală vasculară. În cazul deficienței de acid folic alimentar, prezența enzimei mutante reprezintă, de asemenea, un factor de risc pentru defectele tubului neural la femeile gravide.

Ce este homocisteina?

• MTHFR este una dintre cele mai frecvente modificări genetice implicate în metabolizarea homocisteinei .
• Homocisteina este un aminoacid sulfurat (adică conținând un atom de sulf), a cărui metabolizare este reglată datorită intervenției fundamentale a enzimelor și vitaminelor. Odată produsă în interiorul celulelor, această substanță este rapid transformată în alte produse.
• Controlul valorilor sângelui homocisteinei ( homocisteinemia ) permite diagnosticarea deficienței de acid folic sau vitamina B12.
• Nivelurile crescute de homocisteină din sânge sunt considerate un factor de risc cardiovascular, predispus la dezvoltarea aterosclerozei, a bolii coronariene, a AVC și a bolilor vaselor periferice datorate depozitelor lipidice.

Care este mutația MTHFR C677T?

Mutația MTHFR este un defect genetic care împiedică conversia homocisteinei în metionină, ceea ce duce la o creștere a homocisteinemiei, în special la cei a căror aport dietetic de acid folic nu este optim. Această modificare determină, de asemenea, o scădere a nivelurilor de circulație a folaților.

În prezent, sunt cunoscute aproximativ 40 de aberații genetice diferite ale MTHFR.

• Cel mai obișnuit defect este reprezentat de substituția unei citozine (C) în timină (T) la nucleotidul din poziția 677 a genei MTHFR ( mutație MTHFR C677T sau 677C> T ). Aceasta corespunde prezenței unei alanine cu o valină în lanțul de aminoacizi a variantei enzimatice față de forma normală. La subiecții homozigoți pentru mutația MTHFR C677T, activitatea enzimatică este redusă cu 50%. MTHFR mutația C677T este asociată cu probleme cardiovasculare, hiperhomocisteinemie, migrene și defecte ale tubului neural la debutul primului trimestru de sarcină.
• O altă mutație asociată cu scăderea activității MTHFR este înlocuirea unei adenine (A) cu citozina (C) în poziția 1298 (varianta genetică A1298C). În particular, purtătorii homozigoți mențin o activitate enzimatică de 60%. MTHFR A1298C este asociată cu intestin iritabil, fibromialgie, durere cronică și tulburări de dispoziție.

Heterozygozitatea dublă, adică co-prezența mutațiilor MTHFR C677T și A1298C, păstrează o activitate enzimatică egală cu 50-60%.

Deoarece este măsurată

Evaluarea mutației MTHFR este indicată în cazurile în care sunt suspectate cauzele genetice din spatele creșterii homocisteinei.

Mutația MTHFR este analizată deoarece este considerată un factor de risc pentru diferite afecțiuni, în special în prezența concomitentului deficit de acid folic sau vitamina B12 (cofactori ai enzimei metilentetrahidrofolat reductaza). Acestea includ boli de inima, accident vascular cerebral, tensiune arterială crescută (hipertensiune arterială), preeclampsie (creșterea tensiunii arteriale în timpul sarcinii), tulburări psihiatrice și anumite forme particulare de cancer.

Când este prescrisă analiza?

Medicul poate indica evaluarea mutațiilor MTHFR C677T și A1298C atunci când pacientul prezintă:

• Familiarizare pentru bolile cardiovasculare;
• Tromboembolism venos (tromboză venoasă sau embolie pulmonară);
• Boli cardiovasculare cu debut prematură;
• Avorturi naturale repetate (poliabortività).

De asemenea, examenul poate fi recomandat înainte de a utiliza contraceptive orale.

Evaluarea poate fi indicată de către medic ca parte a screening-ului prenatal (pe lichid amniotic sau vilii corionice) și neonatală.

Examene asociate

Mutația MTHFR poate fi suspectată după analiza plasmatică sau a homocisteinei urinare. Alte teste asociate cu căutarea mutației MTHFR includ:

• Dozarea folatului (cofactor în remedierea homocisteinei, fără aceasta, creșterea nivelului de homocisteină din plasmă);
• Cercetarea mutațiilor factorului V sau a factorului de coagulare II, care poate predispune fenomenelor trombotice.

Valori normale

De regulă, mutația MTHFR este absentă .

Boli asociate

MTHFR este responsabilă pentru o serie de afecțiuni patologice care pot apărea în timpul dezvoltării fetale (de exemplu defecte ale tubului neural) sau în timpul vieții adulte. Consecințele acestei anomalii sunt variate și includ întârzieri în dezvoltarea psiho-motorie, defecte ale tubului neural în timpul dezvoltării fetale (de exemplu, spina bifida), fenomene trombotice, accident vascular cerebral, infarct miocardic, desprinderea placentară și tulburări de fertilitate în general.

hiperhomocisteinemie

Mutația MTHFR este una dintre cauzele hiperhomocisteinemiei (creștere a nivelului de homocisteină din plasmă). Persoanele afectate nu pot transforma homocisteina în metionină.

Consecința hiperhomocisteinemiei este creșterea riscului de apariție a episoadelor trombotice, a accidentelor vasculare cerebrale, a aterosclerozei și a infarctului miocardic.

Mecanismul prin care excesul de homocisteină, ca rezultat al mutației MTHFR, este asociat cu această predispoziție crescută de a manifesta tulburări cardiovasculare nu este încă pe deplin înțeles, dar se pare că se datorează modificărilor în coagularea și deteriorarea peretelui endotelial al vaselor sanguinei.

Hiperhomocisteinemia poate fi asociată cu simptome și semne inițiale subtile și nespecifice, cum ar fi:

• diaree;
• amețeli;
• Senzație de oboseală și slăbiciune;
• Pierderea apetitului;
• paloare;
• Batai de inima accelerate;
• Durerea de respirație;
• Durere în gură și limbă;
• Amețeli, amorțeală și / sau arsuri la picioare, mâini, brațe și picioare.

Hiperhomocisteinemia este legată de diferite alte consecințe, cum ar fi predispoziția de a dezvolta fragilitatea osoasă, bolile neurodegenerative (cum ar fi demența senilă și boala Alzheimer) și preeclampsia în timpul sarcinii.

În prezența mutației MTHFR, homocisteina poate fi de asemenea găsită în urină, rezultând o stare cunoscută sub denumirea de homocisteteinurie . Homocisteina este eliminată, de fapt, din organism prin urină, sub formă de cistină.

Trebuie remarcat faptul că mutațiile MTHFR C677T și A1298C reprezintă un factor de risc cardiovascular, în special la subiecții cu niveluri scăzute de acid folic (sau vitamina B9). Acest lucru subliniază importanța, prin urmare, atât în ​​prevenirea, cât și în terapie, a contribuției nutriționale a acidului folic.

Defectele tubului neural

Unele variante ale mutației MTHFR (polimorfisme genetice) au fost asociate cu un risc crescut de defecte de tub neural . Acestea constau dintr-o serie de malformații congenitale secundare la neînchiderea tubului neural, în timpul dezvoltării sistemului nervos central (17 ° -30 ° zi de la ovulație).

Tubul neural este o structură prezentă în embrion, care se dezvoltă dând naștere creierului și măduvei spinării. Inițial, aceasta arată ca o panglică mică de material care se îndoaie încet spre interior. Dacă acest proces nu are loc corect, formarea măduvei spinării și a creierului este compromisă ireversibil.

În funcție de tipul de mutație MTHFR și de prezența altor factori concomitenți, se pot dezvolta diferite patologii care variază de la cele mai severe forme - incompatibile cu viața postnatală (cum ar fi anencefalia) - cu cele mai blânde, chirurgicale corectabile meningoceles mici).

ANENCEFALIA este una dintre cele mai frecvente tulburări care apar în cazul mutației MTHFR. Această malformație congenitală foarte gravă se caracterizează prin lipsa dezvoltării creierului și a oaselor craniului. Din păcate, această condiție nu este compatibilă cu viața: copiii afectați sunt destinați să moară prematur sau să supraviețuiască doar câteva ore.

Un alt defect al tubului neural cauzat de o mutație MTHFR este PLUGUL TWIN . Această malformație a sistemului nervos central, prezentă de la naștere, se datorează închiderii incomplete a unuia sau mai multor vertebre, în timpul dezvoltării scheletice. Acest defect constă, în special, în lipsa fuziunii pe linia mediană a celor două nuclee de osificare a arcului neural. Rezultatul este că o parte a măduvei spinării poate ieși printr-o deschidere a coloanei vertebrale, cu afectarea permanentă a terminațiilor nervoase. Spina bifida poate apărea, de asemenea, în prezența deficienței nutriționale a folatului, motiv pentru care femeile intenționează să rămână gravide și pentru următoarele luni este recomandat să se ia acid folic ca supliment alimentar.

Alte tulburări

Diferite studii științifice au indicat mutația MTHFR ca un factor de risc potențial pentru alte câteva boli, printre care:

• Labiopalatoschisi (defect de naștere în care există o ruptură în buza superioară și o deschidere în acoperisul gurii);
• Tensiune arterială crescută (hipertensiune arterială);
• Preeclampsie sau gestoza (creștere a tensiunii arteriale în timpul sarcinii);
• Tulburări psihice;
• Unele forme speciale de cancer.

Cum se măsoară

Prezența mutației MTHFR se efectuează pe o probă de sânge venoasă.

Diagnosticul tradițional include teste biochimice pentru a identifica nivelul de homocisteină din sânge . Alternativ, este posibilă analiza și tastarea mutațiilor genei MTHFR umane cu tehnici de biologie moleculară .

preparare

Nu este necesară pregătirea specială înainte de colectarea sângelui, utilă pentru analiza mutației MTHFR.

Interpretarea rezultatelor

Rezultatele examinării indică dacă pacientul este un purtător al modificărilor genei care codifică enzima MTHFR.

Mutația MTHFR este asociată cu niveluri crescute de homocisteină și niveluri reduse de folat în plasmă.

Excesul de homocisteină din sânge este considerat un factor de risc pentru bolile cardiovasculare și tromboembolismul venos. În prezența unor niveluri scăzute de folat din plasmă, mutația MTHFR crește în continuare predispoziția de a dezvolta aceste condiții patologice. Acest lucru subliniază importanța, prin urmare, atât în ​​prevenirea, cât și în terapie, a contribuției nutriționale a acidului folic.

Deficitul nutrițional al acestui element este, de asemenea, un factor de risc pentru defectele tubului neural la femeile gravide.

Să știi

Pentru a reduce riscul apariției defectelor de tub neural, cum ar fi spina bifida, femeile care intenționează să rămână însărcinate sunt sfătuite să suplimenteze acidul folic de 4 mg / zi din perioada de preconcepție (cu cel puțin o lună înainte de concepție). ), care trebuie continuată până în a treia lună de sarcină. O contribuție redusă a acestui element în timpul gestației ar putea contribui, de fapt, la apariția unei malformații care contribuie la mutația MTHFR.