General?
În 1999 a fost descoperit că un vaccin a fost capabil să conducă la o reducere a acumulării de beta-amiloid la șoareci transgenici care au dezvoltat un exces de precursor al acestei proteine, APP, discutat în capitolele anterioare.
Până în prezent, identificarea unei variante de anticorpi capabile să elimine acumulările de amiloid care caracterizează boala Alzheimer, dar cu puține efecte secundare, rămâne obiectivul urmărit.
În ceea ce privește aspectul terapeutic, se face o distincție între imunoterapia activă și cea pasivă.
- Imunoterapia activă implică stimularea sistemului imunitar pentru a obține un răspuns anticorp îndreptat împotriva proteinei Ap. Cu alte cuvinte, este un vaccin pentru boala Alzheimer.
- Imunoterapia pasivă, așa cum s-a menționat mai sus, constă în introducerea de anticorpi anti-amiloid deja stabili, care sunt proiectați pentru a preveni formarea plăcilor Ap sau pentru a crește eliminarea acestora.
Imunoterapie activă pe modele animale
Sa demonstrat că tratamentul modelelor animale transgenice care supraexprimă o formă mutantă de proteină APP umană, prin utilizarea unui vaccin împotriva proteinei Ap, a condus la blocarea acumulării de amiloid în creierul acestor animale. Dupa aceste date, comunitatea stiintifica a inceput sa trateze soareci care au supraexprimat APP la o varsta mai mare, atunci cand primele depozite de amiloid au inceput sa fie prezente.
Eficacitatea vaccinului a fost dezvăluită nu numai pe modele animale de șoareci transgenici, utilizate de diferite grupuri de cercetare, dar și în alte specii de animale. De fapt, multe mamifere dezvoltă o pierdere de memorie pe măsură ce îmbătrânim. Mai mult, această pierdere de memorie a fost observată că nu este asociată cu depozitele de proteine amiloid. Prin urmare, dezvoltarea unei strategii pentru un vaccin nou în boala Alzheimer reprezintă o zonă vastă și în continuă evoluție în domeniul cercetării. Totuși, abordarea urmărită în cele mai multe cazuri continuă să vizeze activarea celulelor B (prin imunizare activă) și apoi producerea de anticorpi specifici (folosind imunizarea pasivă).
Având în vedere răspunsul pozitiv al experimentării pe animale, a început de asemenea experimentarea vaccinurilor la pacienții cu boala Alzheimer. Vaccinul, cunoscut sub numele de AN1792, a fost utilizat într-o probă de 60 de pacienți tratați cu una sau mai multe doze de vaccin. Prima observație a fost găsirea unui răspuns variabil al anticorpilor, în care unii dintre acești pacienți nu au dezvoltat rezultate apreciabile împotriva antigenului. Din acest motiv, în mijlocul studiului clinic, s-a verificat adăugarea unui adjuvant, QS-21, pentru a crește răspunsul la vaccin. Este important să ne amintim că în faza I de dezvoltare clinică nu s-au constatat efecte adverse. Din păcate, în timpul fazei a II-a a studiului clinic, în urma dezvoltării meningoencefalopatiei aseptice (reacție inflamatorie a sistemului nervos central la vaccin) la un grup de pacienți, experimentarea a fost întreruptă.
În ciuda întreruperii testelor pentru cazuri de encefalită în timpul fazei II a studiului clinic, cercetătorii au continuat să monitorizeze pacienții, măsurând răspunsul lor la anticorpi. Apoi au efectuat teste pentru evaluarea funcției cognitive și au arătat că în anul următor dezvoltării răspunsului la anticorpi față de vaccin, pacienții au prezentat un declin cognitiv scăzut decât pacienții la care nu a fost detectată o cantitate detectabilă de anticorpi. Mai mult, unii dintre acești pacienți, după tratamentul inițial care a fost apoi suspendat, au prezentat o anumită stabilitate în următorii ani, ceea ce indică faptul că abordarea imunoterapeutică poate fi în continuare benefică, în ciuda reacțiilor adverse evidențiate.
Imunoterapia pasivă
Importanța imunoterapiei pasive este dată de faptul că administrarea pasivă a anticorpilor preformați poate remedia răspunsul limfocitelor T la vaccinarea activă (responsabilă de efectele adverse ale vaccinului), menținând în același timp activitățile biologice importante asociate cu eficacitatea amiloid.
Datorită răspunsului scăzut al vaccinului observat în diferitele studii clinice efectuate și datorită declanșării mai multor efecte secundare dependente de T, mulți cercetători au început să evalueze tratamentele de imunoterapie pasivă cu anticorpi monoclonali anti-amiloid.
Studiile timpurii pe modele animale pe boala Alzheimer de către compania farmaceutică Elan au arătat că după administrarea intracraniană a anticorpilor anti-amiloid, modificări ale acumulării amiloidelor și activării microglia (celule care, împreună cu neuronii, constituie sistemul nervos), în vremuri destul de rapide. De exemplu, s-a observat că într-o săptămână, când s-au administrat anticorpi, au existat regiuni ale creierului care au fost "curățate" de acumulările de amiloid și anticorpi liberi.
Ulterior, a avut loc eficacitatea imunoterapiei pasive la animale cu depozite de amiloid în care s-a efectuat administrarea sistemică a anticorpilor. Aceste animale au fost administrate sistemic la o vârstă de 18-22 luni, ceea ce corespunde unei vârste de 65-75 ani la om. S-a observat o reducere de placi compacte de 90% comparativ cu animalele de control, la care s-au administrat anticorpi de control.
Un prim raspuns al acestei experimente a scos la iveala faptul ca imunoterapia pasiva poate provoca micro-amintiri la animalele cu depozite amiloidice mai avansate. Cu toate acestea, chiar și animalele care au prezentat acest efect advers mai târziu au arătat beneficii în ceea ce privește recuperarea memoriei.
Pentru a depăși efectul advers al micro-aminelor, anticorpii au fost modificați cu tehnici de deglicozilare enzimatică corespunzătoare. În prezent, o versiune umanizată a acestor anticorpi este în faza II a dezvoltării clinice (ponezumab).
Evident, problemele asociate cu imunizarea activă au determinat mai multe companii farmaceutice să-și orienteze studiile clinice utilizând anticorpi monoclonali împotriva proteinei β-amiloid. Dintre acești anticorpi, până în prezent, cel mai avansat este bapineuzimabul.
