Sindicatele hipnotice: Medicamentele de dormit

Medicamente pentru somn

Medicamentele sedative hipnotice - denumite în mod obișnuit " medicamente de dormit " - sunt folosite pentru a trata insomnia. De fapt, aceste medicamente sunt capabile să promoveze și să faciliteze debutul și menținerea somnului.

În general, efectele terapeutice ale sedativelor hipnotice sunt dependente de doză, adică depind de cantitatea de medicament administrată.

La doze scăzute, sedativele hipnotice induc sedarea, în doze mai mari provoacă hipnoză (adică somn) și - creșterea în continuare a dozei - poate fi utilizată în anestezie chirurgicală.

Adesea, sedativele hipnotice sunt asociate cu medicamente anxiolitice. Cu toate acestea, nu este corect să se facă o astfel de asociere; în fapt, multe sedative hipnotice au de asemenea activitate anxiolitică, dar nu toate anxioliticele induc sedarea.

Medicamentele sedative hipnotice au fost - și încă sunt - studiate pe scară largă, deoarece căutăm mereu efecte mai sigure, mai eficiente și mai puțin secundare.

Medicamentul hipnotic ideal trebuie să posede anumite caracteristici. Aceste caracteristici sunt:

• Indice terapeutic bun;
• Viteza de absorbție;
• Rapiditatea la inducerea somnului;
• Inducerea unui somn calitativ și cantitativ similar celui fiziologic;
• Absența efectelor reziduale la trezire;
• Absența de metaboliți activi proveniți din metabolizarea medicamentului care ar putea provoca efecte reziduale;
• Absența insomniilor de recul sau a insomniilor de rebound, adică atunci când tratamentul cu medicamentul este întrerupt, nu trebuie să apară reapariția agravantă a insomniei (insomnie rebound sau rebound). Acest efect se manifestă mai ales atunci când terapia este întreruptă brusc, prin urmare întreruperea treptată a tratamentului este întotdeauna recomandată;
• Absența dependenței fizice și psihice;
• Absența dependenței;
• Nu există interacțiuni cu etanolul. De fapt, efectele sedative ale multor hipnotici sunt mult mai mari prin aportul de alcool contemporan. Această asociere poate provoca - în consecință - o agravare a efectelor adverse induse de medicamentele în sine;
• Absența depresiei respiratorii;
• Lipsa efectelor asupra memoriei.

În realitate, hipnoticul ideal încă nu există, deși cercetarea a făcut multe progrese în acest domeniu.

În orice caz, pentru a înțelege modul în care căutarea idealului hipnotic sa dezvoltat în timp, este util să știm somnul și factorii care îl influențează.

Etape de somn

Inițial, se credea că somnul nu era decât un proces pasiv.

Odată cu descoperirea electroencefalogramei (ECG) la sfârșitul anilor 1920, a fost posibilă studierea activității electrice a creierului în timpul somnului. Astfel sa descoperit că somnul nu a fost în nici un caz un proces pasiv, ci că a fost constituit prin alternarea unei stări pasive și a unei stări caracterizate printr-o activitate cerebrală slabă.

După numeroasele studii efectuate, am ajuns la definiția a trei stări bine definite:

• Starea de veghe ;
• Întârzierea somnului (somn cu mișcări oculare ne-rapide, cunoscută și ca NREM sau faza de somn non-REM);
• Paradisul somnului (somnul cu mișcări rapide ale ochilor, cunoscut și ca faza de somn REM ).

Faza de somn NREM este în continuare împărțită în patru etape:

• Etapele 1 și 2, caracterizate de un somn ușor;
• Stadiile 3 și 4, caracterizate printr-un somn profund.

REM sleep, pe de altă parte, este faza în care este memorată, ordonată și învățată.

La un adult normal, somnul începe cu faza NREM. Această fază are o durată medie de aproximativ 70-90 de minute. După această perioadă, faza REM începe cu o durată aproximativă de 15-20 de minute. La sfârșitul fazei REM se încheie primul ciclu de somn, care durează între 90 și 120 de minute. Apoi, există alte cicluri care cresc treptat faza REM în detrimentul NREM și așa mai departe până la trezire.

Orice condiție sau factor care conduce la modificări ale ciclului normal de somn duce la fenomene compensatorii ale somnului REM sau NREM în nopțile ulterioare.

Există mulți factori care pot influența somnul, care acționează în diferite regiuni ale creierului, deși - chiar și astăzi - rolul fiecărei regiuni a creierului implicat în somn nu este complet clar.

Înțelegerea modului în care anumiți factori afectează somnul nu este numai utilă pentru înțelegerea mecanismului de acțiune al hipnoticii, ci și explică de ce există medicamente - care nu au nimic de-a face cu hipnotice - cu activitate sedativă. Aceste medicamente includ neuroleptice, antidepresive, antipsihotice și antihistaminice.

Tipuri de insomnie

Insomnia este o tulburare de somn care afectează atât bărbații cât și femeile. Cu toate acestea, ea are o rată mai mare de incidență la femei.

Insomnia poate fi definită ca insomnie primară (atunci când cauza este necunoscută) sau insomnie secundară (atunci când se datorează altor cauze, inclusiv stresul, utilizarea de medicamente, tulburări psihiatrice sau alte boli). Cea mai frecventă este insomnia secundară.

Insomnia poate fi clasificată în funcție de durata ei:

• Insomnie tranzitorie, când durează mai puțin de trei zile;
• Insomnie pe termen scurt, a cărei durată variază de la trei zile la trei săptămâni;
• Insomnie pe termen lung, a cărei durată depășește trei săptămâni.

Prin urmare, pentru a face un diagnostic corect de insomnie, este necesară o evaluare a "perioadei de somn" și a numărului de nopți în care apare insomnia.

Factorii care influențează somnul

Printre diferiții factori endogeni care influențează somnul găsim neurotransmițători și modulatori neurohormonali .

Mai jos sunt ilustrate pe scurt principalii exponenți ai acestor două categorii de substanțe endogene care reglează stările de somn și veghe.

catecolamine

S-a emis ipoteza că catecholaminele - în special norepinefrina și dopamina - sunt implicate în starea de veghe și în somnul REM.

În acest sens, s-au efectuat numeroase studii care au scos la iveală mecanisme interesante, deși nu este încă clar modul în care catecholaminele afectează somnul. În orice caz, rezultatele acestor studii au stabilit că:

• Unii agoniști ai receptorului α1 pentru noradrenalină scad somnul REM, în timp ce antagoniștii acestui receptor cresc;
• Clonidina (un medicament utilizat pentru tratarea hipertensiunii), care este un agonist al receptorului α2 pentru norepinefrină, este implicat în inducerea somnului, dar este capabil să inhibe etapele de somn NREM 3 și 4;
• Starea de veghe pare să fie menținută prin activarea receptorilor dopaminergici D2, în timp ce o scădere a activității acestor receptori promovează debutul somnului;
• D1 receptorii dopaminei sunt implicați în reglarea somnului REM, dar nu afectează debutul și întreținerea acestuia.

Serotonina

La început, sa crezut că serotonina (5-HT) a promovat somnul și a împiedicat trezirea. De fapt, unele studii au arătat că acest lucru nu este cazul. De fapt, agoniștii receptorilor 5-HT1, 5-HT2 și 5-HT3 pentru serotonină măresc starea de veghe și inhibă somnul. În contrast, antagoniștii receptorilor 5-HT2 favorizează o creștere a somnului NREM și o scădere a somnului REM.

În plus, s-a propus o teorie că receptorii 5-HT1A și receptorii 5-HT2 afectează somnul, deoarece promovează eliberarea anumitor modulatori de către hipotalamus.

histamina

Histamina (H) pare, de asemenea, să fie implicată în starea de veghe și somnul REM.

În particular, agoniștii receptorului histaminic H1 și antagoniștii receptorului H3 măresc starea de veghe. În schimb, antagoniștii receptorilor H1 și ai agoniștilor receptorului H3 scad trezirea.

Receptorii H2, de asemenea, par a fi implicați în reglarea somnului.

acetilcolina

Sistemul colinergic este implicat în starea de veghe și în inducerea somnului REM.

Studiile efectuate pe animale au arătat că agoniștii colinergici și inhibitorii acetilcolinesterazei (o enzimă responsabilă de metabolizarea acetilcolinei) sunt capabili să inducă somnul REM, întâi trecând pentru somnul NREM.

Administrarea antagoniștilor colinergici, pe de altă parte, împiedică tranziția de la somnul NREM la somnul REM.

adenozină

Unele studii au arătat că adenozina este capabilă să acționeze ca un neurotransmițător în ciclul de somn-trezire a mamiferelor. De fapt, stimularea receptorilor de adenozină A1 induce un efect hipnotic cu o creștere a somnului NREM și a somnului REM.

În sprijinul acestei teorii este faptul că metilxantinele (cum ar fi cofeina și teofilina) sunt capabile să blocheze receptorii pentru adenozină central, împiedicând astfel debutul somnului și creșterea stării de veghe.

Acidul G-aminobutiric (GABA)

Acidul y-aminobutiric este principalul neurotransmițător inhibitor din creier. GABA își îndeplinește funcțiile biologice prin legarea la receptorii săi specifici, GABA-A, GABA-B și GABA-C.

Aproape toate medicamentele sedative hipnotice utilizate în prezent sunt agoniști ai receptorului GABA-A și, ca atare, activează receptorul prin promovarea cascadei de semnal inhibitor indusă de GABA în sine.

Hormon de creștere și prolactină

Hormonul de creștere (GH) și prolactina (PRL) par a fi cei mai implicați hormoni în reglarea somnului.

La indivizii normali adulți, nivelul GH este scăzut. Cu toate acestea, în faza somnului NREM există o creștere a secreției acestui hormon. Se pare că există o corelație între cantitatea de GH secretat și durata somnului NREM.

Această teorie își găsește sprijin în unele studii efectuate asupra persoanelor în vârstă în stare bună de sănătate. La acești indivizi, de fapt, a fost observată o reducere a secreției de GH paralelă cu scăderea somnului NREM. Acest fapt ar putea explica și scăderea somnului observat adesea la persoanele în vârstă.

În ceea ce privește prolactina, cu toate acestea, se pare că debutul somnului stimulează secreția sa. De fapt, se pare că există o relație reciprocă între secreția de PRL și începutul somnului REM sau debutul episoadelor de trezire nocturnă.

melatonina

Melatonina influențează ritmul circadian și ciclul somnului. Este sintetizat de glanda pineală (sau epifiza) și este secretată în timpul somnului. Concentrația plasmatică normală a melatoninei în timpul somnului este de 100-200 pg / ml.

Sunt cunoscute trei tipuri de receptori de melatonină, MT1, MT2 și MT3.

Receptorul MT1 este implicat în inducerea somnului, în timp ce se pare că receptorul MT2 este implicat în reglarea ritmului circadian.

Clasificări ale sedativelor hipnotice

Există diferite tipuri de medicamente care au activitate hipnotică. Mai jos sunt principalele clase de sedative hipnotice utilizate pentru tratamentul insomniei.

barbiturice

Barbituricele sunt primul tip de medicamente sedative hipnotice care au fost utilizate.

Barbituricele exercită o acțiune deprimantă la nivelul cerebro-spinal și slăbesc activitatea neuronală, activitatea musculară netedă, mușchiul scheletic și mușchiul inimii.

Efectele induse de barbiturice sunt dependente de doză. De fapt, în funcție de tipul, cantitatea și calea de administrare aleasă, barbituricele pot fi utilizate ca medicamente sedative hipnotice, ca anticonvulsivante sau ca anestezice.

Barbituricele își îndeplinesc acțiunea prin creșterea transmisiei GABA. În particular, barbituricele se leagă la situs pentru picrotosinul prezent pe receptorul GABA-A.

Picrotossin este un fitotoxin extras din planta de alpinism Anamirta cocculus.

Această toxină are proprietăți convulsive și exercită o acțiune interesantă asupra centrului respirației și a centrului vasomotor al creierului. Una dintre utilizările terapeutice ale picrotosinului este tocmai tratamentul intoxicației acute cu barbituric.

Cu toate acestea, barbituricele sunt rareori utilizate ca sedative hipnotice datorită indicele lor terapeutic îngust și datorită depresiei excesive pe care o exercită asupra sistemului nervos central. În plus, aceste medicamente modifică transportul de zaharuri și sunt inductori puternici ai enzimelor hepatice, ceea ce le face cauza posibilelor interacțiuni medicamentoase cu alte medicamente. În concluzie, barbituricele induc dependența fizică și psihică și toleranța.

Din motivele menționate mai sus, barbituricele sunt mai utilizate pe scară largă ca anestezice și ca antiepileptice (cum ar fi, de exemplu, fenobarbitalul utilizat ca anticonvulsivant).

Benzodiazepinele

Benzodiazepinele sunt medicamente cu proprietăți hipnotice, sedative, anxiolitice, anticonvulsivante, relaxante musculare și anestezice.

Benzodiazepinele - ca barbiturice - acționează de asemenea prin creșterea transmisiei GABAergic. Pe receptorul GABA-A există un situs de legare specific pentru benzodiazepinele (BZR) la care sunt legate. Odată ce legarea este stabilită, receptorul este activat și există o creștere a semnalelor inhibitoare induse de GABA în sine.

Benzodiazepinele cresc somnul total și fazele 3 și 4 ale somnului NREM. Cu toate acestea, există o ușoară suprimare în faza REM.

Benzodiazepinele pot fi clasificate în funcție de timpul lor de înjumătățire plasmatică:

• Durata de înjumătățire scurtă sau foarte scurtă (2-6 ore), această categorie include triazolam și midazolam;
• Timp de înjumătățire intermediar (6-24 ore), această categorie include oxazepam, lorazepam, lormetazepam, alprazolam și temazepam;
• Timp de înjumătățire mai lung (1-4 zile), această categorie include clordiazepoxid, clorazepat, diazepam, flurazepam, nitrazepam, flunitrazepam, clonazepam, prazepam și bromazepam.

Trebuie totuși remarcat faptul că benzodiazepinele pot induce dependență fizică, dependență psihică și toleranță. Cu toate acestea - în comparație cu barbituricele - au un indice terapeutic mai puțin restrâns.

Droguri Z sau medicamente Z

Aceste medicamente sunt agoniști ai receptorilor GABA-A și posedă o structură non-benzodiazepină. Mecanismul de acțiune al acestora este, totuși, suprapus cu cel al benzodiazepinelor, așa că uneori sunt denumite medicamente asemănătoare benzodiazepinelor.

Medicamentele care aparțin acestei categorii au structuri chimice complet diferite unul de celălalt; ceea ce le unește este faptul că numele lor toate încep cu litera Z (de aici numele de droguri Z). Aceste medicamente sunt:

• Zolpidem, din punct de vedere chimic, acest medicament este o imidazopiridină;
• Zaleplon, din punct de vedere chimic, este o pirazolopirimidină;
• Zopiclone, din punct de vedere chimic, este o ciclopirolonă. Inițial, zopiclona a fost comercializată ca racemică, dar - deoarece activitatea sedativă este dată numai de Santiomere S - în Statele Unite, numai enantiomerul pur cu denumirea de Eszopiclone este comercializat.

Aceste medicamente - deși au același mecanism de acțiune - au un profil farmacocinetic diferit, o biodisponibilitate diferită, un volum diferit de distribuție și un timp de înjumătățire diferit.

Comparativ cu benzodiazepinele, se pare că medicamentele Z au o capacitate mai scăzută de a induce dependența și un potențial mai scăzut de abuz.

Agoniștii receptorilor de melatonină MT1

După cum sa menționat mai sus, receptorul melatoninei MT1 este implicat în inducerea somnului.

După numeroase cercetări, s-au făcut modificări structurii chimice a melatoninei pentru a obține ramelteon . Acest compus este un agonist puternic și selectiv al receptorului de melatonină MT1 și este capabil să reducă timpul necesar pentru adormire. Cu toate acestea, ramelteonul are un timp de înjumătățire plasmatică scurt, prin urmare, nu este la fel de eficient în menținerea somnului.

Cu toate acestea, comparativ cu agoniștii receptorului GABA-A, ramelteonul nu scade funcțiile cognitive, memoria sau concentrația la dozele terapeutice obișnuite. În plus, se pare că nu este susceptibilă la abuzuri.

melatonina

Deși melatonina este o substanță endogenă produsă de glanda pineală, există preparate farmaceutice care o conțin. Este în principal comercializat ca o substanță capabilă să reconcilieze somnul.

Chloral hidrat

Acest compus a fost introdus ca sedativ hipnotic în anii '50 și '60, deoarece a fost capabil să inducă rapid somnul și a fost destul de eficient chiar și în întreținerea acestuia.

Mecanismul de cloral este similar cu cel al barbituricelor. Somnul apare după o oră de la ingestia medicamentului și poate dura 4-8 ore. Totuși, cloralul nu mai este utilizat în tratamentul insomniei din cauza capacității sale de a induce dependența, capacitatea sa de a suprima activitatea cognitivă și din cauza toxicității sale potențial letale.

Preparate vegetale împotriva insomniei

Numeroase preparate din plante au fost studiate - și sunt încă folosite - pentru tratamentul tulburărilor de somn.

Printre diversele plante care au proprietăți sedative, amintim valeria, lavanda, musetelul, balsamul de lamaie și floarea pasiunii.

O atenție deosebită a fost acordată studiului lui Valerian. Unele studii afirmă că o doză de 450 mg de extract de apă valeriană este cantitatea de preparat adecvată pentru inducerea somnului. Mai mult decât atât, dacă valerianul este luat în timpul nopții, se pare că abilitățile cognitive și motorii la trezire nu sunt afectate.

Cu toate acestea, la doze mari de valeriană, pot apărea tulburări ale inimii și depresie ale sistemului nervos central.