generalitate
Agenții de alchilare sunt o clasă de medicamente utilizate pentru tratarea tumorilor. Aceste molecule acționează prin intercalarea (adică inserarea) grupărilor alchilice între cele două fire care formează dublul helix al ADN-ului.
În celulele sănătoase, mecanismele de apărare sunt disponibile pentru a repara daunele care pot apărea la ADN. Cu toate acestea, în celulele canceroase, aceste mecanisme sunt mult mai puțin eficiente și de aceea celulele bolnave sunt deosebit de sensibile la afectarea cauzată de agenții de alchilare. Cu toate acestea, acești compuși prezintă o anumită toxicitate și față de celulele sănătoase, în special la nivelul acelor țesuturi caracterizate printr-o fluctuație rapidă a celulelor, așa cum se întâmplă de exemplu în membranele mucoase ale tractului gastro-intestinal, în măduva osoasă sau pe piele păr.
ADN-ul este alcătuit din două filamente care s-au alăturat una în cealaltă pentru a forma o dublă spirală.
ADN-ul este alcătuit din mulți monomeri numiți nucleotide. Există 4 tipuri de nucleotide: adenină (A), guanină (G), citozină (C) și timină (T), care sunt combinate cu cupluri exclusive AT (adenină-timină) și CG .
Secvența bazelor prezente de-a lungul moleculei ADN poartă informațiile genetice.
Agenții de alchilare sunt dependenți de doză, adică cantitatea de celule canceroase care mor este direct proporțională cu cantitatea de medicament utilizată.
Acestea pot fi administrate singure sau în combinație cu alte medicamente și / sau alte strategii terapeutice.
Recent, sa descoperit că hipertermia, în combinație cu terapia cu agent de alchilare, este capabilă să-și sporească efectele.
istorie
Înainte de utilizarea lor ca agenți chimioterapeutici antineoplazici, agenții de alchilare au fost mai bine cunoscuți sub denumirea de " compot sulfuros ". Mustarurile sulfuroase sunt gaze vezicante (adică creează blistere pe piele) care au fost folosite ca arme chimice în timpul primului război mondial.
Doi farmacologi - Louis Goodman și Alfred Gilman - au început să studieze acești compuși în 1942, la cererea Departamentului Apărării al SUA. Cei doi farmacologi au observat că mustarurile sulfuroase sunt prea volatile pentru a fi utilizate în studii de laborator, astfel încât au înlocuit atomul de sulf (S) al muștarului sulfurat cu un atom de azot (N). În acest fel au obținut mustar de azot, caracterizat prin volatilitate scăzută și stabilitate mai mare.
Muștrii azotați au fost primii agenți de alchilare care trebuie studiați pentru o posibilă utilizare în tratamentul tumorilor.
Tipuri de agenți de alchilare
Agenții de alchilare utilizați în tratamentul cancerului pot fi împărțiți în trei categorii, în funcție de modul în care își desfășoară acțiunea.
Agenți de alchilare clasici
Agenții clasici de alchilare sunt definiți ca atare deoarece, în structura lor, prezintă grupe alchilate adevărate care sunt inserate în interiorul catenei duble a ADN-ului. Grupa de alchilare este legată de un atom de azot prezent în structura guaninei (una din cele patru nucleotide care alcătuiesc ADN-ul).
Această categorie include:
- Mustar de azot, incluzând mecloretamina, melfalanul, clorambucilul, estramustina, ciclofosfamida, ifosfamida și uramustina .
- Nitrosouree, inclusiv carmustină, lomustină și streptozocină .
- Alchil sulfonații, printre care găsim busulfanul .
- Aziridine, printre care găsim tiotepa ( sau tio-TEPA ) și derivații săi. Aceste medicamente sunt de obicei considerate a fi agenți clasici de alchilare, dar uneori pot fi considerați ca agenți de alchilare neconvenționali.
Compușii care acționează ca agenți de alchilare
Acești compuși nu intercalăză o grupare reală de alchil în dublul fir de ADN, ci se leagă de el în același mod în care sunt legați agenții clasici de alchilare.
Complexul de organe platină face parte din această categorie. Printre acestea se numără cisplatina, carboplatina, oxalil platina și satraplatina .
Agenți de alchilare neconvenționali
Acești agenți intercală o grupare alchil în dublul helix al ADN-ului, dar - spre deosebire de agenții de alchilare convenționali - grupul este legat de un atom de oxigen prezent în structura guaninei. Această categorie include procarbazină și triazine (inclusiv decarbazină, mitozolomidă și temozolomidă ).
Aplicații
Agenții de alchilare sunt utilizați pe scară largă în tratamentul numeroaselor tipuri de cancer, incluzând leucemia, limfoamele, carcinoamele și sarcoamele. Unele tipuri de agenți de alchilare par să fie selectivi pentru cancerele specifice. Următoarele sunt câteva exemple:
- Nitrozourile sunt utilizate în principal pentru tratamentul tumorilor cerebrale;
- Melphalan este utilizat în mielom multiplu;
- Alchilsulfonații sunt utilizați pentru tratamentul leucemiei mieloide cronice;
- Thiotepa se utilizează pentru tratamentul carcinomului mamar și ovarian și pentru carcinomul papilar al vezicii urinare.
