Mielom multiplu

generalitate

Mielomul multiplu este o tumoare malignă care afectează unele celule ale sistemului imunitar, creând leziuni diferitelor organe și țesuturi. Se dezvoltă, în general, la persoanele cu vârsta peste 50 de ani și este adesea însoțită de durere, fracturi și distrugerea oaselor.

Multiplele mielomuri se caracterizează prin proliferarea și acumularea în măduva osoasă a unei clone plasmacelulare anormale. Celulele plasmatice aparțin sistemului imunitar normal, în special acestea sunt rezultatul maturizării limfocitelor B; acestea din urmă sunt responsabile de producerea de anticorpi (numiți și imunoglobuline), care ne protejează de infecții. În majoritatea cazurilor de mielom multiplu, mutația tumorală induce plasmacelulă mielom pentru a produce cantități mari de imunoglobulină cunoscută ca componenta monoclonală (numită și "paraproteină", "componentă M" sau "proteină M", unde "M" înseamnă monoclonal). Excesul acestei paraproteine poate provoca probleme renale și poate deteriora alte țesuturi și organe. Creșterea necontrolată a celulelor plasmatice poate provoca, de asemenea, modificări ale celorlalte elemente ale sângelui (celule albe din sânge, eritrocite și trombocite), care determină anemie, tulburări de coagulare (trombocitopenie) și deficiență a sistemului imunitar (leucopenie). În cele din urmă, o substanță specială produsă de celulele mielomice stimulează activitatea osteoclastelor conducând la distrugerea progresivă a țesutului osos.

Mielomul multiplu este diagnosticat cu teste de sânge și măduvă osoasă, electroforeză proteică în urină și investigații radiologice. Remisiile de boală pot fi induse cu steroizi, chimioterapie, inhibitori de proteazom, medicamente imunomodulatoare (cum ar fi talidomida sau lenalidomida) și transplantul de celule stem.

cauze

Cauzele care cauzează mielom multiplu sunt parțial necunoscute. Din statisticile medicale sa constatat că incidența crește la subiecții expuși la radiațiile ionizante sau la anumite substanțe chimice (derivate din petrol și alte hidrocarburi, solvenți, pesticide, azbest etc.). Factorii familiari genetici, stimularea antigenică repetată și agenții virali pot, de asemenea, să participe la etiologia mielomului multiplu.

simptomele

Pentru a aprofunda: Simptomele mielomului multiplu

Mielomul mielomic apare predominant la vârsta târzie (peste 50 de ani). Semnele și simptomele pot varia foarte mult de la persoană la persoană, deoarece multe organe pot fi implicate în boală. La debut, condiția poate să nu cauzeze simptome. Pe măsură ce boala progresează, este posibil să apară simptome legate de infiltrarea plasmelor și de producția excesivă de imunoglobuline monoclonale:

Durerile osoase. Durerea osoasă afectează aproape 70% dintre pacienții cu mielom multiplu și este cel mai frecvent simptom. Se află în principal la nivelul coloanei vertebrale, pelvisului, coastelor, oaselor lungi și craniului. Simptomatologia inițială este "pseudoreumatică", în timp ce o durere localizată acută și persistentă ar putea indica o fractură osoasă patologică. Implicarea vertebrelor poate duce la compresia măduvei spinării. În mielomul multiplu, leziunea osoasă este secundară la apariția leziunilor "litice" și la osteopenia legată de proliferarea celulelor plasmatice mielomatoase în cavitatea medulară. Celulele mielomului multiplu produc, de fapt, diverși factori (adunați în denumirea OAF, factori de activare a osteoclastelor) care permit osteoclastelor să accelereze demolarea țesutului osos prin reabsorbție. Deoarece osteoblastele ("producătorii de oase") nu suferă același stimul proliferativ, masa osului scade progresiv. Aceasta modifică structura țesutului, făcând oasele fragile și predispuse la fracturi, osteoporoză și strivire (vertebre). Din punct de vedere radiologic, rearanjarea oaselor este evidentă pentru apariția unor pete "perforate", care coincid cu zonele în care absența osteocondensației este. Creșterea leziunilor osoase poate crește, de asemenea, eliberarea de calciu în sânge (hipercalcemie).
Hypercalcemia . Un nivel ridicat de calciu în sânge afectează funcția nervilor și provoacă sete excesivă, greață, constipație, pierderea apetitului și confuzie mentală. Hipercalcemia se datorează infiltrării celulelor maligne în oase.
Insuficiență renală. Mai mulți factori intervin în condiționarea funcției renale. Niveluri ridicate de imunoglobuline? <Monoclonal anormal (proteine? <M), poate provoca leziuni tubulare datorate depunerii lor în glomeruli (proteinurie Bence Jones). Creșterea resorbției osoase duce la hipercalcemie și cauzează nefrocalcinoză, contribuind astfel la insuficiența renală. Alte cauze includ nefropatia hiperuricemică (de la depunerea acidului uric), infiltrarea locală a celulelor tumorale, infecțiile recurente (pielonefrită) și amiloidoza.
Anemia. În mielomul multiplu, deficiența celulelor roșii din sânge provine din lipsa de producere a celulelor sanguine "sănătoase" în favoarea clonelor tumorale din măduva osoasă. Anemia poate duce la astenie, slăbiciune generală și dificultăți de respirație.

Aceste patru probleme, comune mielomului multiplu, sunt adesea menționate de acronimul CRAB, care se referă la niveluri de calciu, insuficiență renală, anemie și leziuni osoase → C = Calciu (crescut), R = Eșec renal, A = B = leziuni osoase

Alte semne și simptome ale mielomului multiplu pot include:

Infecții : reducerea numărului de celule albe din sânge (leucopenie) duce la deficiență imună, prin urmare la o rezistență mai mică la infecții. Acestea pot fi de severitate clinică diferită (pneumonie, sinuzită, infecții ale pielii, vezicii urinare sau rinichilor) și reprezintă principala cauză a decesului pacienților cu mielom multiplu. Perioada cel mai mare de risc pentru apariția infecțiilor include luni inițiale după începerea chimioterapiei.
Tulburări hemostatice: deficiența plachetară (trombocitopenia) duce la modificări ale procesului de coagulare, care se manifestă ca o tendință marcantă de sângerare. În general, timpul de înjumătățire plasmatică prin trombocite este redus și interacțiunea cu endoteliul vascular este modificată. Alte anomalii ale hemostazei rezultă din reducerea fibrinolizei.
Sindromul de hiperviscozitate : în unele cazuri de mielom multiplu, se observă o creștere a viscozității plasmei, rezultând simptome hemoragice, tulburări neurologice și ischemie coronariană.
Tulburări neurologice : manifestările neurologice asociate cu mielomul multiplu sunt eterogene. Apariția durerilor nevrite și slăbiciune sau amorțeală în membre sunt cele mai frecvente simptome. În cele din urmă, pot apărea dureri de rădăcină și comprimare a măduvei spinării din cauza implicării vertebrale sau a sindromului de tunel carpian și a altor neuropatii cauzate de infiltrarea depozitelor de amiloid la nivelul nervului periferic.

diagnostic

Medicul poate detecta semne de mielom multiplu prin teste de sânge și urină efectuate în timpul unui examen fizic de rutină. Dacă pacientul este asimptomatic, aceste teste de laborator pot fi repetate în mod regulat, pentru a monitoriza evoluția bolii și a determina cel mai bun moment pentru a începe tratamentul. Implicarea organelor este un criteriu important de diagnostic pentru mielomul multiplu.

Examenele de laborator

În multe cazuri, testul hemocromocitometric stabilește prezența anemiei (Hb <10g / dl). Frotiul de sânge periferic face posibilă detectarea celulelor roșii sangvine (rouleaux), o consecință a creșterii viscozității plasmei. Adesea, coexistă neutropenie și trombocitopenie, care se agravează în stadiile terminale ale bolii.

Electroforeza proteinelor serice este în măsură să demonstreze prezența paraproteinelor produse de clona tumorală: suspiciunea de mielom este fondată dacă banda (vârf) este relevantă în profilul electroforetic, cu componentul M> 30 g / l. O altă descoperire comună este proteinuria Bence Jones, caracterizată prin prezența în urină a paraproteinelor constând din lanțuri ușoare de tip monoclonal. Măsurătorile cantitative ale componentei M sunt necesare pentru a stabili un diagnostic al mielomului multiplu și a monitoriza boala. Testele de sânge stabilesc o creștere a ratei de sedimentare a eritrocitelor (ESR) și determină modificări ale concentrațiilor de calciu (crescute la persoanele cu mielom multiplu avansat), albumină (niveluri scăzute corelează cu mielomul avansat), acid uric (uricemie) și creatinină datorită funcției renale reduse). Medicul poate efectua și alte teste pentru a verifica prezența beta-2-microglobulinei, o altă proteină produsă de celulele plasmatice mielomatoase. Acest lucru poate fi un indicator util în stadializarea unui pacient: nivelurile ridicate indică o boală mai avansată și un prognostic mai rău.

Tehnici de imagistică

Studiul radiologic arată implicarea scheletului. Imagistica prin rezonanță magnetică este mai sensibilă decât radiografia standard în detectarea leziunilor litice și este capabilă să pre-definească prezența rearanjamentelor osoase.

Examinarea măduvei osoase

Examinarea măduvei osoase evidențiază o serie de celule plasmatice: o cerință de diagnosticare pentru definirea mielomului multiplu necesită o cantitate de clone tumorale mai mare de 10%. O porțiune din probă este, de asemenea, testată pentru a evalua prezența modificărilor caracteristice ale cariotipului, fie prin citogenetice convenționale, fie prin utilizarea tehnicilor de hibridizare fluorescentă in situ (FISH). Anomaliile cromozomiale cele mai frecvent întâlnite în mielomul multiplu afectează cromozomii 1, 3, 5, 11, 13 și 14. În particular, monozomia cromozomului 13 se corelează cu o supraviețuire redusă, asociată cu o rată ridicată de proliferare și rezistență la medicament.

Stadializarea și prognoza

Investigațiile diagnostice pot confirma imaginea clinică a mielomului multiplu. Mai mult, rezultatele acestor teste permit medicului să clasifice boala în stadiul 1, 2 sau 3. Persoanele cu mielom în stadiul 3 prezintă unul sau mai multe semne de boală avansată, incluzând un număr mai mare de clone tumorale și insuficiență renală. Mai mult, rezultatul biopsiei măduvei osoase permite medicului să determine profilul general al pacientului de risc și să dezvolte cel mai bun plan terapeutic.

Stadializarea mielomului multiplu (conform lui Durie-Salmon)
Stadiul clinic	Parametrii	Masa tumorală (numărul de celule)
Etapa 1	Toate cele de mai jos: Hb> 10 gr / dl Calcemie normală Structura osoasă normală, osteoporoză sau leziuni solitare singulare Producția redusă de componentă M: IgG <5 gr / dl IgA <3 gr / dl Bence Jones Proteinuria <4 gr / 24h	<0, 5x1012 / m2
Stadionul 2	Nici unul dintre criteriile etapelor I și III	0, 5-1, 2x1012 / m2
Etapa 3	Unul sau mai multe dintre următoarele: Hb <8, 5 g / dl Nivel ridicat de calciu în sânge> 12 mg / dl Trei sau mai multe leziuni litice sau fracturi patologice Producția înaltă a componentei M: IgG> 7 gr / dl IgA <5 gr / dl BJ Proteinurie> 12 gr / 24h	> 1, 2x1012 / m2

Etapele 1, 2 și 3 ale sistemului de staționare Durie-Salmon pot fi subdivizate în continuare în A sau B, în funcție de creatinina serică:

A: creatinină <2 mg / dl (<177 mmol / l)
B: creatinină serică> 2 mg / dl (> 177 micromol / L)

Recent, a fost propus un alt sistem de organizare numit Sistemul Internațional de Multiple Stadii.

Indicele prognostic internațional pentru mielom (publicat de Sistemul Internațional de Stadializare - 2005)
stadion	criterii	Supraviețuire medie (luni)
	β2-microglobulină (β2M) <3, 5 mg / l Albumin ≥ 3, 5 g / dl	62
II	h42-microglobulină <3, 5 mg / l și albumină <3, 5 g / dl sau β2-microglobulină 3, 5-5, 5 mg / l, independent de albumina serică	44
III	β2-microglobulină ≥ 5, 5 mg / l	29

tratament

Pentru informații suplimentare: Medicamente pentru mielom multiplu

Tratamentul mielomului multiplu se concentrează asupra terapiilor care reduc populația clonală. Dacă boala este complet asimptomatică, managementul este limitat la observația clinică. În prezența simptomelor, tratamentul poate ajuta la ameliorarea durerii, controlarea complicațiilor, stabilizarea stării și încetinirea progresiei tumorii.

Prima linie de terapie

În ultimii ani, chimioterapia cu doze mari cu transplant de celule stem hematopoietice (autotransplant) a devenit cea mai potrivită opțiune de tratament pentru pacienții cu vârsta sub 65 de ani. Înainte de autotransplant, este administrat un ciclu inițial de chimioterapii de inducție, capabil să reducă masa neoplastică. Cele mai frecvent utilizate scheme implică administrarea de talidomidă (+ dexametazonă), bortezomib și lenalidomidă (+ dexametazonă). Tratamentul cu doze mari de chimioterapie și suport de celule stem (autotransplant) nu este curativ, dar poate prelungi supraviețuirea globală și poate duce la remisiune completă. Transplantul de celule stem alogene, adică de la o persoană sănătoasă la pacientul afectat, reprezintă un remediu potențial, dar este disponibil doar pentru un mic procent de cazuri clinice. Pacienții cu vârsta peste 65 de ani și cu boală concomitentă semnificativă adesea nu pot tolera transplantul de celule stem. Pentru acești oameni, de obicei, tratamentul standard implică chimioterapia cu melphalan (timp de 4-7 zile) asociată cu prednison (5-10 zile), în cicluri repetate la fiecare 6 săptămâni, urmată de o perioadă de odihnă. La unii pacienți, asocierea acestui protocol cu noi regimuri terapeutice, care includ, de exemplu, administrarea de bortezomib, poate fi utilă. Acest medicament este un inhibitor proteazom (un complex multiprotein prezent în toate celulele), care permite răspunsuri clinice complete care trebuie realizate la pacienții cu boală refractară sau care progresează rapid. Mecanismul de acțiune al bortezomibului se bazează pe inducerea apoptozei în celulele tumorale, blocând acțiunea proteazomilor. Un răspuns clinic semnificativ se găsește în aproximativ 50% din cazuri

Terapie de susținere

În plus față de tratamentul direct al mielomului multiplu, bifosfonații (de exemplu, pamidronatul sau acidul zoledronic) sunt administrați în mod obișnuit pentru a controla leziunile litice și pentru a preveni fracturile osoase. Transfuziile bazate pe celule roșii și eritropoietină sunt utile în corectarea simptomelor asociate cu anemia, în timp ce administrarea de concentrate de trombocite poate preveni sângerarea cauzată de trombocitopenie. Steroizii și bifosfonații joacă, de asemenea, un rol important în tratamentul crizelor hipercalcemice, în timp ce antibioticele susțin managementul infecțiilor.