Cisplatina este un medicament chimioterapeutic care aparține clasei de agenți de alchilare . Este considerat un agent antitumorant puternic, atât de mult încât să fie inclus în lista de medicamente esențiale scrise de Organizația Mondială a Sănătății (Organizația Mondială a Sănătății);
Indicații terapeutice
Cisplatina poate fi utilizată singură sau în combinație cu alți agenți anticanceri pentru tratamentul diferitelor tipuri de cancer, incluzând:
- Cancer ovarian, avansat sau metastatic;
- Cancerul vezicii urinare, avansat sau metastatic;
- Cancerul testicular, avansat sau metastatic;
- Cancer pulmonar mic și non-celular, avansat sau metastatic;
- Squamous cancer celular al capului și gâtului, avansat și metastatic.
Cisplatina este deosebit de eficientă în tratamentul cancerului testicular: atunci când se utilizează în combinație cu bleomicină (un antibiotic citotoxic) sau vinblastină (un antimitotic), șansele de recuperare sunt mult mai mari.
Cisplatina poate fi, de asemenea, utilizată în combinație cu terapia Auger, un tip special de radioterapie care utilizează fascicule de electroni cu energie redusă pentru a iradia celulele maligne care alcătuiesc tumora.
Studiile efectuate și eficacitatea clinică
1. Terapia combinată cu cisplatină în tratamentul cancerului pulmonar cu celule mici, avansat
Cisplatina este adesea utilizată în asociere cu alte medicamente antineoplazice.
Acest studiu a fost realizat pentru a stabili eficacitatea și siguranța terapiilor combinate cu pemetrexed, docetaxel și cisplatină.
Ea a fost efectuată la 97 de pacienți cu cancer pulmonar fără celule mici avansate. Pacienții au fost împărțiți în două grupuri; un grup a primit cisplatină în asociere cu pemetrexed (un agent antimetabolit ), în timp ce celuilalt grup a primit cisplatină în asociere cu docetaxel (un agent antimitotic ).
Studiul a arătat că cele două strategii terapeutice sunt la fel de eficiente. Cu toate acestea, tratamentul cu pemetrexed și cisplatină a arătat o rată a incidenței efectelor secundare - cum ar fi leucopenia, anemia, trombocitopenia, greața și vărsături - semnificativ mai mici decât tratamentul cu docetaxel.
2. Terapia combinată cu cisplatină, fluorouracil și emulsie de elemi în tratamentul carcinomului gastric avansat
Elemi este o oleoresină obținută prin sculptarea trunchiului de plante aparținând familiei Burseraceae .
În acest studiu, 64 de pacienți - care sufereau de carcinom gastric avansat - au suferit o terapie combinată bazată pe cisplatină și fluorouracil la care a fost adăugată administrarea orală a unei emulsii de elemi. Studiul a constatat că combinația de emulsie medicamentoasă poate îmbunătăți semnificativ eficacitatea curativă a terapiei fără a crește reacțiile adverse. În terapia care conține numai cisplatină și fluorouracil, de fapt, rata de supraviețuire pe un an a fost de 45%; adăugând emulsia, totuși, rata de supraviețuire pare să crească la 56%.
3. Diminuarea efectelor secundare date de cisplatină în urma consumului de ulei de Vetiver
Utilizarea cisplatinei, în ciuda eficacității acesteia, este limitată datorită efectelor secundare grele pe care aceasta le implică.
Scopul acestui studiu a fost de a investiga efectele protectoare ale uleiului Vetiver Java . Evaluarea a fost efectuată pe șoareci albinoși elvețieni care au primit ulei Vetiver oral timp de șapte zile înainte de administrarea de cisplatină. După această perioadă sa administrat medicamentul. Studiul a demonstrat o atenuare semnificativă a toxicității renale și a mielosupresiei induse de cisplatină. Prin urmare, acest studiu evidențiază proprietățile interesante de protecție ale uleiului Vetiver pentru efectele secundare induse de terapia cu cisplatină.
Avertismente
Cisplatina trebuie administrată sub supravegherea unui medic specializat în administrarea de agenți chimioterapeutici anticanceroși.
Medicamentul este ambalat în sticle întunecate, deoarece este fotosensibil; prin urmare, trebuie să fie ținut departe de lumină.
Cisplatina este capabilă să reacționeze cu aluminiu metalic pentru a forma un precipitat negru de platină. Prin urmare, medicamentul ar trebui administrat, evitând utilizarea acelor, seringilor și cateterelor care conțin aluminiu.
Înainte, în timpul și după întreaga perioadă de tratament, trebuie monitorizate hemato-parecoanele hepatice (cantitatea de celule sanguine) și electrolitul seric (calciu, magneziu, sodiu, potasiu).
interacţiuni
Administrarea cisplatinei concomitent cu alte substanțe nefrotoxice (adică toxice pentru rinichi) - cum ar fi, de exemplu, cefalosporine, aminoglicozide sau agenți de contrast - sporește efectul toxic asupra rinichilor.
În timpul și după tratamentul cu cisplatină se recomandă utilizarea cu prudență a altor medicamente excretate în principal pe cale renală.
Administrarea concomitentă a medicamentelor ototoxice (toxice pentru ureche) - cum ar fi aminoglicozidele și diureticele buclei - poate intensifica toxicitatea cisplatinei în ureche.
Ifosfamida (un agent de alchilare antitumorală ) poate crește riscul pierderii auzului datorită tratamentului cu cisplatină.
Utilizarea simultană a medicamentelor mielosupresive sau a radioterapiei poate mări activitatea mielosupresivă a cisplatinei.
Dacă cisplatina este administrată în asociere cu vinblastină sau bleomicină, aceasta poate provoca fenomenul Raynaud.
Administrarea concomitentă de cisplatină și docetaxel poate induce efecte neurotoxice (toxice pentru sistemul nervos) mai grave decât cele induse de aportul unic al celor două medicamente.
Eficacitatea cisplatinei poate fi redusă prin administrarea unor agenți de chelare, cum ar fi penicilamina .
Efecte secundare
Efectele secundare datorate administrării de cisplatină pot varia în funcție de doza administrată și în funcție de utilizarea medicamentului în monoterapie sau în chimioterapie combinată. Mai mult decât atât, există o mare variabilitate a răspunsului chiar și între un individ și altul.
Mai jos sunt câteva dintre efectele secundare ale tratamentului cu cisplatină.
nefrotoxicitatea
Cisplatina este extrem de nefrotoxică (toxică pentru rinichi), în special la pacienții cu disfuncție renală preexistentă. Nefrotoxicitatea cisplatinei este un efect secundar care limitează doza : înseamnă că acest tip de toxicitate reduce doza de medicament care poate fi administrată pacientului.
neurotoxicitate
Neurotoxicitatea cauzată de cisplatină este dependentă de doză, adică crește odată cu creșterea dozei de medicament. Se poate produce odată cu apariția paresteziei (pierderea sensibilității membrelor sau a altor zone ale corpului), a isflexiei (pierderea totală a reflexelor) și pierderea propriocepției, adică pierderea abilității de a percepe și de a recunoaște poziția corpului în spațiu.
Este necesar să se efectueze controale neurologice regulate în timpul și după tratamentul cu cisplatină.
ototoxicitate
Se manifestă, de obicei, sub formă de tinitus (fluierare, buzzing, rușine sau pulsații urechii) și / sau pierderea auzului . Pierderea auzului poate fi unilaterală sau bilaterală și tinde să devină mai severă la doze repetate. Nu există tratamente eficiente pentru a preveni acest efect secundar, care poate fi mai pronunțat la copii decât la adulți.
Trebuie efectuat un control audiometric atent înainte de a începe tratamentul cu cisplatină și între dozare.
Mielosupresia
Cisplatina poate induce mielosupresia, care este de a promova supresia măduvei osoase . Această supresie se traduce prin reducerea hematopoiezei (reducerea sintezei celulelor sanguine).
Sinteza diminuată a celulelor sanguine poate duce la:
- anemie (cantitate redusă de hemoglobină în sânge);
- leucopenie (număr redus de celule albe din sânge) cu o sensibilitate crescută la contracția infecțiilor ;
- trombocitopenie (număr redus de trombocite) cu risc crescut de sângerare.
Myelosupresia este un efect secundar dependent de doză .
Greață și vărsături
Cisplatina este un emetogen puternic (induce vărsături) și, dacă nu se administrează medicamente antiemetice (antivomit), acest efect secundar apare aproape întotdeauna.
În general, antiemeticele (cum ar fi ondansentronul ) în combinație cu corticosteroizi (cum ar fi, de exemplu, dexametazona ) sunt utilizate pentru a preveni acest efect.
Tulburări electrolitice
Cisplatina poate provoca hipomagneziemie, hipokaliemie și hipocalcemie sau, respectiv, o scădere a nivelului de magneziu, potasiu și calciu în sânge.
Tulburări cardiace
Terapia cu cisplatină poate provoca aritmii cardiace, inclusiv bradicardie și tahicardie . În special, aceste efecte au fost observate când cisplatina este utilizată în combinație cu alte medicamente citotoxice.
Hipertensiunea arterială poate apărea și, în unele cazuri, se poate produce infarct miocardic chiar și la câțiva ani după terminarea tratamentului.
Afecțiuni vasculare
Este foarte frecvent ca flebita să apară în zona în care este injectată cisplatina.
Se poate produce, de asemenea, ischemie cerebrală sau miocardică .
Tulburări respiratorii
După tratamentul cu cisplatină, dispnee, insuficiență respiratorie și, în unele cazuri, se poate produce pneumonie .
Tulburări hepato-biliare
Cisplatina poate determina funcții hepatice anormale și creșterea concentrațiilor plasmatice ale transaminazelor (enzimele utilizate ca indicatori pentru detectarea oricăror leziuni hepatice) și bilirubina (pigment galben conținut în bilă, produs de catabolismul hemoglobinei).
Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat
Poate să apară erupții cutanate, ulcere și erupții cutanate în zona în care cisplatina a fost injectată. Mai mult, poate apărea alopecia .
Mecanismul de acțiune
Cisplatina - ca toți agenții de alchilare - este capabilă să formeze legături cu cele două fire care alcătuiesc ADN-ul.
ADN-ul este alcătuit din două filamente care s-au alăturat una în cealaltă pentru a forma o dublă spirală.
ADN-ul este alcătuit din mulți monomeri numiți nucleotide. Există 4 tipuri de nucleotide: adenină (A), guanină (G), citozină (C) și timină (T), care sunt combinate cu cupluri exclusive AT (adenină-timină) și CG .
Secvența bazelor prezente de-a lungul moleculei ADN poartă informațiile genetice.
Dublul fir de ADN constă din patru unități fundamentale numite baze azotate : aceste molecule sunt citozină, timină, adenină și guanină. Cisplatina își exercită acțiunea citotoxică prin legarea la un atom de azot prezent în structura guaninei, dar este capabil să formeze legături și cu adenina. Legarea cisplatinei de lanțurile ADN-ului îi împiedică să fie transcrisă și reprodusă, condamnând celulele pentru a satisface mecanismul programat de moarte celulară ( apoptoză ).
Instrucțiuni de utilizare - Doze
Cisplatina este un lichid limpede, galben deschis. Administrarea se face de obicei prin perfuzie intravenoasă timp de 6-8 ore.
Doza de cisplatină administrată depinde de tipul de tumoare care trebuie tratată și de faptul dacă medicamentul este utilizat singur sau în asociere cu alte medicamente.
Monoterapie
Cisplatina în monoterapie poate fi administrată în două moduri diferite:
- Doză unică, într-o cantitate care variază de la 50 la 120 mg / m2 suprafață corporală la fiecare 3-4 săptămâni;
- Doza fracționară, într-o cantitate cuprinsă între 15 și 20 mg / m2 pe zi, timp de cinci zile consecutive, la fiecare 3-4 săptămâni.
Aceste doze pot fi administrate atât adulților, cât și copiilor.
Chimioterapie combinată
Dacă se utilizează cisplatină în chimioterapie asociată, doza administrată trebuie redusă. În general, doza uzuală este de 20 mg / m2 sau mai mult, administrată ca o singură doză la fiecare 3-4 săptămâni.
În cazul tratamentului cu cancer de col uterin, cisplatina este de obicei utilizată în combinație cu radioterapia. În acest caz, doza uzuală este de 40 mg / m2 pe săptămână timp de șase săptămâni.
Datorită toxicității renale a cisplatinei, doza administrată trebuie scăzută la pacienții cu disfuncție renală.
Pentru a evita, sau cel puțin pentru a conține, leziuni renale cauzate de cisplatină, pacienții trebuie hidratați cu soluții care conțin cloruri. Diureticul salina sau manitolul poate fi administrat pentru a promova excreția continuă a medicamentului în timpul și după terapie.
Sarcina și alăptarea
Nu există date suficiente cu privire la utilizarea cisplatinei de către femeile însărcinate, dar se suspectează că aceasta poate cauza defecte congenitale grave.
Studiile la animale au demonstrat, totuși, toxicitatea asupra reproducerii și carcinogenitatea transplacentară . Cisplatina poate fi, prin urmare, toxică pentru făt atunci când este administrată unei femei gravide, deci este recomandat să se evite utilizarea acesteia.
Trebuie luate precauții de la ambele sexe în timpul tratamentului cu cisplatină și cel puțin șase luni după terminarea procedurii de evitare a sarcinii.
Deoarece cisplatina este excretată și prin laptele matern, nu se recomandă utilizarea în timpul alăptării.
Contraindicații
Utilizarea cisplatinei este contraindicată la pacienții alergici la medicamentul în sine sau la alți compuși care conțin platină.
Cisplatina este contraindicată la pacienții cu mielosupresie, la pacienții cu disfuncție renală și la pacienții deshidratați. Este, de asemenea, contraindicat la pacienții cu deficiențe de auz.
Descoperirea cisplatinei
Ca și multe dintre descoperirile care au revoluționat lumea chimiei și medicinii, descoperirea cisplatinei citotoxice sa întâmplat, de asemenea, întâmplător.
Inițial, cisplatina a fost descrisă pentru prima dată în 1845 de către chimistul italian Michele Peyrone și de mult timp a fost cunoscută drept "clorură de peyrone".
Experimentul a fost efectuat pe culturi bacteriene de Escherichia coli incubate într-un mediu de cultură care conține clorură de amoniu (necesar pentru creșterea bacteriană) în interiorul unei camere conținând doi electrozi de platină.
Oamenii de știință au observat că atunci când a fost aplicat câmpul electric, a existat o arestare a replicării bacteriene. Creșterea bacteriilor nu a fost întreruptă, dar acestea nu au crescut într-un mod normal, ci într-un mod anormal. Oamenii de știință au dedus că prin aplicarea câmpului electric s-au generat specii chimice care ar putea altera creșterea bacteriană și ar putea bloca replicarea. Studiile lui Rosenberg au continuat până când a realizat că acțiunea citotoxică se datorează formării unui complex organometalic: cisplatina .
Ulterior, s-au efectuat numeroase studii pentru a evalua potențialul cisplatinei în tratamentul tumorilor.
În decembrie 1978, Administrația SUA pentru Alimentație și Medicamente a aprobat utilizarea cisplatinei pentru tratamentul cancerului testicular și ovarian și anul următor a fost aprobat în alte țări europene.
