generalitate
premisă
Celulele sanguine provin din măduva osoasă, un țesut lichid care este prezent pe întreg scheletul la naștere, în timp ce la adult este localizat în principal în interiorul oaselor plate, cum ar fi sânul, pelvisul, craniul și coaste.
Procesul de formare și maturare a celulelor sanguine se numește hematopoieză .
Hematopoieza se produce datorită capacității măduvei osoase de a produce celule hematopoietice imature, numite celule sanguine multipotent sau totipotent, într-o manieră controlată. Aceste celule au potențialul de a se diferenția în toate liniile celulare care alcătuiesc sângele (eritrocite sau glubone roșii, celule albe din sânge și trombocite).
Prin urmare, toate tipurile de celule sanguine derivă dintr-o singură celulă hemopoetică, care - în funcție de stimulul sau mediatorul care condiționează diferențierea celulară - poate urma diferite linii de "diferențiere", până când caracterizează morfologic și funcțional diferiți precursori (celule albe din sânge, celule roșii și trombocite). Ulterior, acești precursori dezvoltă celulele sanguine pe deplin funcționale printr-un proces de "maturizare".
Liniile de "diferențiere" și "maturare" se pot desfășura în două direcții principale (figura):
- se inițiază linia limfoidă din care se inițiază limfopoieza care provine de la limfocite (un tip de celule albe din sânge, în mod specific (limfocite B, T și NK sau "KILLER NATURAL")
- linia mieloidă din care se dezvoltă mielopoieza, un proces care duce la producerea altor celule albe din sânge - care sunt monocite și granulocite (neutrofile, bazofile, eozinofile) - dar și megacariocite (trombocite) și celule roșii sanguine mature.
În prezența leucemiei, procesul descris mai sus nu funcționează corect: o celulă medulară "nebună" se proliferează într-un mod nelimitat și autonom într-o singură direcție, pe baza căreia vom vorbi despre leucemie limfoidă sau mieloidă. În ambele cazuri, această proliferare neoplazică (leucemii sunt "tumori de sânge") subverte - în leucemie acută și bruscă (leucemie acută) sau lentă și treptată (leucemie cronică) - echilibrul normal și funcționalitatea celulelor sanguine, adesea dramatice pentru sănătatea pacientului.
Leucemia mieloidă cronică (LMC) este un sindrom mieloproliferativ, caracterizat prin proliferarea și acumularea progresivă a celulelor granulocitare în măduva osoasă.
Boala provine din transformarea anormală a celulelor stem hematopoietice multipotent, care mențin capacitatea inițială de a prolifera și diferenția, dar numai spre linia leucocitelor. O populație clonală de granulocite imature se acumulează în măduva osoasă și în sânge ca urmare a expansiunii clonale excesive, care poate afecta și alte serii de celule, cum ar fi cele pentru producerea megacariocitelor (trombocite), monocite și, uneori, limfocite. Inițial, celulele leucemice păstrează capacitatea de a se maturiza și produce celulele sanguine "normale", ceea ce explică parțial cursul mai puțin agresiv al LMC comparativ cu leucemia acută. Mai mult, în leucemia mieloidă normală, celulele stem normale nu dispar complet și pot să reapară după suprimarea, prin terapie farmacologică, a clonei leucemice.
Pe scurt. Sindroame mieloproliferative.
Sindroamele mieloproliferative sunt boli neoplazice ale sistemului hemopoietic caracterizate prin producerea modificată a celulelor mature sau imature ale liniilor mieloide (granulo-monocite, plachete, eritrocite). Aceste neoplasme se pot distinge în cazuri acute, subacute și cronice : această distincție se referă la cursul și durata bolii.
În particular, toate sindroamele mieloproliferative cronice sunt asociate cu alterarea măduvei și tind să se transforme în stadii avansate în leucemie acută (de exemplu, leucemia mielogenă cronică, dacă nu este tratată, este destinată să evolueze în medie pe o perioadă de 5 ani în leucemie acută ).
cauze
Cauza bolii constă într-o anomalie clonală a celulei stem mieloide. Leucemia mieloidă cronică este una dintre primele boli în care a fost posibilă identificarea unei modificări cromozomiale specifice ca factor de declanșare: cromozomul Philadelphia, numit după orașul în care a fost descoperit și descris în 1960. Această modificare nu este ereditară, deci nu este prezent de la naștere și este dobândită în cursul vieții.
Nu este clar primul episod care ajută la determinarea începutului evoluției neoplazice, dar evenimentele care promovează progresia bolii au fost descoperite și definite:
- Se dezvoltă un cromozom anormal: cromozomul Philadelphia.
Celulele umane conțin în mod normal 23 de perechi de cromozomi, unitățile structurale în care este organizat ADN-ul, care conține instrucțiunile (genele) care controlează celulele din corpul nostru.
La pacienții cu leucemie mieloidă cronică, cromozomii celulelor sanguine schimbă reciproc secvențele genomului printr-un proces numit translocație; în particular, un fragment care se detașează de cromozomul 9 merge pentru a se atașa la porțiunea ruptă a cromozomului 22, în timp ce fragmentul care se detașează de cromozomul 22 este poziționat pe porțiunea ruptă a cromozomului 9. Are loc o translocare echilibrată care implică extremitățile brațelor lungi cromozomii 9 și 22, cu formarea:
- un cromozom 22 cu dimensiuni mai mici decât cele găsite la subiecții sănătoși (numiți cromozom Philadelphia )
- un cromozom 9 care este alungit.
- Cromozomul anormal creează o nouă gena.
Conceptele cheie: ruperea de pe cromozomul 9 apare la nivelul genei denumite "ABL" (Abelson). Pauza de pe cromozomul 22 implică, în schimb, gena "BCR" ("regiunea grupului de puncte de rupere").
ABL, care suferă o mutație datorată ruperii, se leagă de restul porțiunii genei BCR prezente pe cromozomul 22; din această fuziune provine o gena anormală numită "BCR / ABL".
Deepening: translocarea reciprocă care creează cromozomul Philadelphia implică proto-oncogena c-ABL (Abelson, o gena capabilă să devină oncogena după ce a suferit o modificare), care este îndepărtată din cromozomul 9 și introdusă pe cromozomul 22, în Corespondența genelor BCR (regiunea Cluster Breakpoint): acest eveniment corespunde creării genei de fuziune anormale BCR / ABL (în noul său loc ABL este fuzionat cu gena BCR), care este transcris pentru a produce o proteină tirozin-kinază capabilă să stimulează puternic proliferarea celulelor și reduce apoptoza.
- Noua genă promovează proliferarea clonală a celulelor neoplazice.
Concepte cheie: Gena de fuziune BCR-ABL induce producerea unei proteine anormale, care intervine în transformarea celulei stem de la normal la leucemic.
Aprofundarea: problema este că produsul de translocare formează gena BCR-ABL, care se comportă ca o oncogenă, astfel încât este capabilă să determine modul dominant al transformării tumorii, codificând o proteină (p210) cu activitate tirozin-kinază puternică, care face ca blasturile (celule nediferențiate, care conțin cromozomul anormal Philadelphia) să fie "nemuritoare".
Activitatea kinazei conduce la un avantaj proliferativ, care corespunde unei tulburări clonale: rezultatul principal este o hiperplazie a precursorilor mieloizi în măduva osoasă, în timp ce imediata excizie în sângele periferic a elementelor mature ale seriei de granulocite neutrofile și a precursori, o creștere a numărului de eozinofile, monocite și bazofile.
Epidemiologie
Leucemia mieloidă cronică este cea mai frecventă dintre sindroamele mieloproliferative: reprezintă aproximativ 15-20% din totalul leucemiei adulte, cu o incidență de 1-2 cazuri la 100.000 de indivizi în fiecare an.
Boala poate apărea la orice vârstă, dar este rară la persoanele cu vârsta mai mică de 10 ani, iar numai 10% dintre cazuri implică persoane cu vârste între 5 și 20 de ani. Vârsta medie la diagnostic este de 45-55 de ani. Leucemia mielogenă cronică poate să apară la ambele sexe, deși este puțin mai frecventă la bărbați decât la femei.
simptomele
La debut, leucemia cronică mieloidă poate fi total asimptomatică. Majoritatea pacienților se confruntă cu o scădere progresivă a condițiilor generale.
Simptomele, atunci când sunt prezente, sunt generice și modeste și pot depinde de expansiunea granulocitelor și a trombocitelor - aproape exclusiv legate de creșterea volumului splinei (se observă că toate bolile mieloproliferative cronice sunt caracterizate de splenomegalie) - sau cauzate de anemizare. În majoritatea cazurilor, diagnosticul este întâmplător: în fața unui simplu test de rutină hemocromocitometric care arată leucocitoză sau valori anormale ale hemoglobinei sau trombocitelor, se poate suspecta prezența leucemiei mieloide cronice. În 85% din cazuri, patologia este diagnosticată în faza cronică.
Semnele clinice care pot fi găsite sunt:
- Prezența cromozomilor din Philadelphia;
- Fosfatază alcalină leucocită redusă;
- Pierderea in greutate;
- febra;
- Creșterea susceptibilității la infecții datorită scăderii activității leucocitelor;
- Transpirații nocturne;
- Artralgia (durerea care afectează articulația și țesutul care o înconjoară);
- Hiperuricemia (acumularea patologică a acidului uric în sânge);
- Durerea abdominală în hipocondrul drept pentru infarctul splenic;
- Durerea osoasă, dacă există o proliferare medulară intensă (mai ales în fazele târzii ale bolii).
Criterii de prognostic negativ
- Vârstă avansată;
- Leucocitoză ridicată, deoarece indică o masă tumorală mare;
- splenomegalie;
- Blocarea simptomelor de maturare a celulelor medulare și creșterea proliferării (faza accelerată);
- Blaste periferice crescute, anemizare crescută, trombocitopenie, febră, durere osoasă, bazofile și eozinofile crescute.
Principalele caracteristici clinice ale LEUCEMIEI MIROIDICE CHRONICE | ||
hemoragie | + + | FACTORI PROGNOSTICI |
tromboză | - |
|
febră | + | |
Durerile osoase | + | |
hipertensiune | - | |
splenomegalie | 95% | |
Etapele bolii
Timpul dintre începerea biologică a bolii și manifestarea ei clinică poate varia de la luni la câțiva ani. De fapt, este posibil să se distingă în cursul clinic natural al leucemiei mieloide cronice patru faze, care se referă la agresivitatea bolii: faza inițială, faza cronică, faza accelerată și criza blastică. Medicul determină faza prin măsurarea procentului celulelor bolnave pe celulele sănătoase, sângele sau măduva osoasă. Un procent mai mare de celule patologice caracterizează cele mai avansate stadii ale neoplasmului.
Etapele leucemiei mieloide cronice sunt:
- Faza inițială: asimptomatică. Leucocitoza este modestă, iar prezența cromozomului Philadelphia nu depășește 20%.
- Faza cronică (durează aproximativ 3-5 ani): în general, este faza care prezintă cel mai bun răspuns la tratament. Calitatea vieții este în general bună și există o expansiune clonală a populației leucemice, care este încă capabilă să se diferențieze în mod normal.
- Faza accelerată : reprezintă o etapă intermediară, în care boala progresează: celula leucemică își pierde capacitatea de a se maturiza și mărturisește reducerea, până la dispariția celulelor stem normale, pe lângă faptul că a asistat la difuzarea anomaliilor cromozomiale și moleculare specifice. suplimentare.
- Criza blastică . Boala evoluează în mod clar în sindromul mieloproliferativ acut, cu acumularea de blasturi transformate, blocată într-un stadiu incipient de diferențiere și prin alte modificări cromozomiale, cum ar fi un al doilea cromozom Philadelphia, trisomia cromozomului 8, izochromozomul 17 și alte modificări la sarcină din cromozomii 1, 3, 19, 20 și 21.
