Boala Fabry

generalitate

Boala Fabry este o boală genetică rară moștenită cauzată de mutația genei GLA.

Figura: Structura alfa-galactozidazei A.

Gena GLA este localizată pe cromozomul X și codifică o enzimă numită alfa-galactozidază A. Această enzimă joacă un rol fundamental în procesul de descompunere al unei lipide, cunoscută sub numele de globotriesosilceramidă.

La persoanele cu boala Fabry, enzima alfa-galactozidaza A funcționează prost; ca rezultat. moleculele globotriesosilceramidei tind să se acumuleze anormal în interiorul unor organele intracelulare - lizozomii - cu suferință severă pentru celulele afectate.

Boala Fabry este responsabilă de manifestările clinice la nivel neurologic, dermatologic, ocular, gastrointestinal, cerebrovascular, renal și cardiac.

Pentru a diagnostica sindromul Fabry cu certitudine absolută, un test genetic adecvat este esențial.

În prezent, nu există terapii capabile să vindece în mod special sindromul Fabry, ci doar tratamente simptomatice (de exemplu, pentru ameliorarea simptomelor).

Dintre aceste tratamente simptomatice, cea mai importantă este terapia de substituție a enzimelor, care implică administrarea unui analog, creat în laborator, al enzimei alfa-galactozidază A.

Care este boala lui Fabry?

Boala Fabry este boala genetică ereditară care rezultă din acumularea, în peretele vaselor de sânge, în țesuturi și organe, a unui tip particular de lipide numită globotriesosilceramidă .

Boala Fabry este o sfingolipidoză și se încadrează în grupul heterogen de așa-numite boli de stocare lizozomale .

Înțeles sphingolipidosis and lysosomal storage disease

Pe scurt, bolile de stocare lizozomale sunt un grup de aproximativ 50 de boli ereditare rare, având în comun funcționarea defectuoasă a unei anumite categorii de organelle intracelulare: lizozomi . Această defecțiune depinde de un deficit enzimatic și duce la acumularea anormală de lipide sau glicoproteine ​​în interiorul lizozomilor, cu pierderea funcției celulare.

Trecând apoi la sfingolipidoză, acestea sunt boli speciale de stocare lizozomale, caracterizate prin acumularea dăunătoare, în cadrul lizozomilor, a unor sfingolipide specifice.

Un sfingolipid este o lipidă a cărei formare moleculară participă la o moleculă de sfingozină .

Care este sarcina lizozomilor?

Lizozomii sunt vezicule mici, prezente în mod obișnuit în celulele eucariote, care au sarcina de a degrada și digera molecule străine, macromolecule sau substanțe care nu mai sunt utile pentru celulă.

Lizozomii pot fi definiți ca sistemul digestiv al celulei eucariote.

Alte nume ale bolii Fabry

Boala lui Fabry este cunoscută prin alte câteva nume, care sunt:

• Boala Anderson-Fabry ;
• Angiocheratom difuz ;
• Deficitul de alfa-galactozidază A.

cauze

O necesitate: setul de cromozomi umane include două cromozomi: cromozomul X și cromozomul Y.

Pentru a determina sexul unui individ sunt două combinații particulare de X și Y: combinația XX, care caracterizează sexul feminin, și combinația XY, care distinge sexul masculin .

Boala Fabry apare din cauza mutațiilor genei GLA, localizată pe cromozomul X sexual.

În condiții normale (prin urmare, în absența mutațiilor), această genă codifică (adică produce) o enzimă lizozomală, numită alfa-galactozidază A, care joacă un rol fundamental în descompunerea globotriesosilceramidei menționate mai sus, a unui sfingolipid, în componente mai simple.

Cu toate acestea, la persoanele cu boala Fabry, gena GLA mutată produce mai puțină alfa-galactozidază A decât este necesar și aceasta duce la acumularea progresivă a moleculelor intacte (adică nu descompuse) ale globotriesosilceramidei, în lizozomi, ducând la daune și suferințe celulele afectate.

Cu alte cuvinte, în timp ce la persoanele cu GLA sănătos există o descompunere corectă a globotriesosilceramidei în lizozomi, la persoanele cu GLA mutant același proces de descompunere este insuficient pentru a satisface nevoile unei celule, care, din acest motiv, e rău.

Ce organe și țesuturi sunt cel mai afectate de mutațiile GLA

La persoanele cu boala Fabry, celulele organismului cel mai afectate de mutațiile GLA sunt:

• Celulele care formează peretele vaselor de sânge,
• Celulele renale,
• Celulele inimii e
• Celule ale sistemului nervos (neuroni).

Aceste informații sunt importante pentru a înțelege motivul simptomatologiei care caracterizează boala lui Fabry.

moștenire

Boala Fabry este un exemplu de tulburare recesivă moștenită legată de cromozomul X, la fel ca hemofilia .

Particularitatea bolilor recesive moștenite legate de cromozomul X este că, astfel încât acestea să se manifeste cu o simptomatologie severă, toți cromozomii X din fiecare celulă trebuie să posede aceeași genă mutantă. Acest lucru are câteva implicații:

• Femeile cu un singur cromozom X prezentând mutația genetică sunt, în general, sănătate perfectă (cu excepția cazurilor rare), dar purtătoare de boli ereditare.

  La acești indivizi - care sunt numiți "purtători sănătoși" - lipsa totală sau aproape totală a simptomatologiei se datorează faptului că cromozomul X sănătoasă compensează comportamentul anormal al cromozomului X mutant.

• Indivizii de sex masculin care sunt născuți din unirea unui bărbat sănătos și a unei femei purtătoare sănătoase sunt de 50% probabil să fie bolnavi. De fapt, acești subiecți moștenesc cromozomul X de la mamă și acest cromozom poate fi mutat sau cel mai sănătos.

  La bărbați, nu există un fenomen de compensare cromozomială descris pentru purtătorii sănătoși de sex feminin, deoarece cromozomul X este doar unul.

• Singurele femei care sunt bolnave sunt femeile cu ambele cromozomi X mutați. De fapt, în aceste situații, nu există nici o compensație cromozomală și situația este comparabilă cu cea a omului cu cromozomul X prezentând mutația genetică.

  Ar trebui precizat că prezența a două cromozomi X mutant la o femeie este o raritate reală, deoarece necesită uniunea improbabilă între un bolnav și o femeie purtătoare sănătoasă.

• Având în vedere ceea ce sa afirmat în punctele anterioare privind compensarea cromozomială și improbabilitatea unirii dintre un bolnav și un transportator sănătos, bolile recesive moștenite legate de cromozomul X sunt mult mai ușor observate la subiecții de sex masculin.

Boala lui Fabry respectă, aproape în totalitate, fiecare dintre punctele menționate anterior: singura discrepanță - dacă doriți să o numiți - se referă la purtătorii sănătoși, care prezintă mai des o simptomatologie care nu este neglijabilă în comparație cu ceea ce se întâmplă pentru alte boli ereditare ale aceluiași tip.

Epidemiologie

Boala Fabry este una dintre cele mai frecvente boli de depozitare lizozomale.

Dacă pentru incidența sa la populația masculină există o estimare destul de fiabilă (1 caz pentru fiecare 40.000-60.000 nou-născuți), pentru incidența acesteia în populația feminină există foarte puține date fiabile.

Conform unor studii legate de difuzarea în diferitele rase ale lumii, se pare că boala lui Fabry interesează puțin toate grupurile etnice ale lumii, cu o ușoară predilecție pentru rasa albă.

Simptome și complicații

Din punct de vedere simptomatic, boala lui Fabry apare în copilăria timpurie, foarte ușoară și dificil de înțeles, uneori chiar și de un expert.

Odată cu trecerea anilor, problemele devin mai evidente și persoanele afectate suferă cel mai mult; în această etapă, chiar identificarea bolii de către medici este mai simplă.

Simptomele și semnele tipice ale bolii Fabry constau în:

• Durere la nivelul extremităților membrelor (mâini și picioare) și durere în tractul gastro-intestinal .

  De asemenea, cunoscut sub numele de acroparestesia, durerea în extremitățile membrelor pare să fie legată de deteriorarea unor nervi periferici. Durerea gastrointestinală, pe de altă parte, pare să provină dintr-o funcționare defectuoasă a vaselor de sânge care alimentează organele tractului gastro-intestinal;

• Puncte întunecate pe piele . Aceste pete apar în clustere și iau denumirea de angiokeratom ;
• Anhidroza, care este incapacitatea de a secrete transpirația sau hipohidroza, care este reducerea anormală a transpirației;
• Corp de opacitate . De asemenea, cunoscut ca o cornee verticală, opacitatea corneană care distinge boala lui Fabry nu compromite abilitățile vizuale ale pacientului;
• Probleme de auz . Acestea includ tinitus și un anumit grad de surzenie;
• Vertij ;
• Greață ;
• Oboseala recurenta ;
• Diaree .

Figura: angiocheratom la un pacient cu sindrom Fabry.

Complicațiile bolii Fabry

În stadiul avansat, boala Fabry tinde să implice organe și structuri anatomice importante, cum ar fi rinichii, inima și vasele cerebrale, dăunându-le acestora și punându-le în pericol funcția.

Principalele consecințe ale implicării rinichilor, inimii și a vaselor de sânge cerebrale asupra bolii Fabry sunt:

• Boli cardiace, cum ar fi infarct miocardic, aritmii cardiace, valvulopatii, cardiomiopatie restrictiva, insuficienta cardiaca etc. Ele sunt rezultatul acumulării masive de globotriesosilceramidă în celulele inimii și duc adesea la moarte.
• Insuficiență renală . Similar cu cazul bolilor cardiace, aceasta derivă din acumularea masivă de globotriesosilceramidă în celulele renale și reprezintă o cauză importantă a morții.
• Predispoziția la episoade de tromboză, accident vascular cerebral, atacuri ischemice tranzitorii etc.

diagnostic

Boala lui Fabry este o condiție dificilă de diagnosticat, în special în prima decadă a vieții pacientului.

În general, pentru a face un diagnostic corect al bolii Fabry, este esențial: o examinare fizică exactă, un istoric atent, studiul istoricului familial al pacientului, analiza enzimatică pentru măsurarea activității alfa-galactozidazei A în leucocite și un test genetic.

Ultimul este testul de diagnostic care elimină orice îndoială, în cazul oricărui suspect, și care permite stabilirea conotațiilor precise ale mutației genei GLA.

terapie

Tratamentul bolii Fabry constă într-o terapie enzimatică substitutivă, care presupune administrarea la pacient a unei replici, create în laborator, a enzimei originale lipsă, și anume alfa-galactozidaza A.

Prin urmare, scopul terapiei de înlocuire a enzimei este de a pune la dispoziția bolnavului ceva care să imite funcțiile enzimei normale, fiziologice.

Terapia de substituție a enzimei, studiată pentru boala Fabry, nu permite vindecarea acesteia - mutația care afectează GLA, durează, totuși, pentru viață - dar permite să atenueze întreaga simptomatologie (în special durerea) rezultate. Pentru mai multe informații, consultați filele de medicamente:

• Fabrazyme
• Replagal
• Galafold

Alte tratamente

Este foarte frecvent faptul că, pe lângă terapia de înlocuire a enzimelor, medicii au prescris, de asemenea:

• Administrarea de analgezice;
• Luarea de medicamente împotriva problemelor gastro-intestinale;
• Administrarea medicamentelor și a medicamentelor pentru înrăutățirea sângelui pentru regularizarea ritmului cardiac;
• Un tratament farmacologic împotriva hipertensiunii;
• Dializa.

În prezența insuficienței renale severe, pot exista motive pentru transplantul de rinichi .

prognoză

Pentru bărbații cu sindrom Fabry, speranța medie de viață este de 58, 2 ani, comparativ cu 74, 7 ani pentru bărbații sănătoși.

Cu toate acestea, pentru femeile cu sindrom Fabry, speranța medie de viață este de 75, 4 ani, comparativ cu 80 de ani pentru femelele sănătoase.

După cum reiese din aceste date numerice, la femei, boala este mai puțin severă decât la bărbați.

Printre persoanele cu sindrom Fabry, bolile cardiace sunt cauza principala a mortii.