Când muștele tsetse îl infectează pe om, inoculează tripomastigotanele metaclice prezente în glandele salivare pe cale transcutană. Odată ajuns în gazdă, paraziți intră în sistemul limfatic și sângele unde se transformă în tripomastigoti circulanți și încep o activitate de reproducere neîntreruptă prin divizarea binară (etapa hemolimfatică).
Parazitemia este periodică: momente în care este mare alternantă cu altele în care este brusc redusă pentru producerea de anticorpi specifici de către organismul infectat. Un grup de paraziți, totuși, prin modificarea glicoproteinelor de suprafață, este capabil să se sustragă răspunsului anticorpilor. Se repetă ciclul de multiplicare și de liză.
Mai târziu, în cursul infecției, trypanosomii invadează ganglionii limfatici, splina, ficatul și multe alte organe. Moartea poate apărea la câteva zile după implicarea sistemului nervos central ( stadiu meningo-encefalit ).
Ciclul este menținut atunci când o zbura tsetse ingera sângele unui om sau animal infectat. În vector, protozonul este înmulțit în intestin, înainte de a migra în glanda salivară a insectei. Flutura tsetse poate transmite infecția unui alt mamifer sau omului cu o nouă mișcare dacă acesta a fost cel puțin 20 până la 30 de zile de la infectare.
