Inhibitori ai beta-secretazelor
Așa cum am descris mai sus (vezi articolul precedent), degradarea proteolitică a proteinei precursoare Ap (APP) este mediată de β-secretaza implicată în prima trecere a căii amiloidogene (ulterior am văzut intervenția γ-secreta). Astfel, β-secretaza reprezintă de asemenea o potențială țintă terapeutică. În prezent, două medicamente utilizate pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 2, roglitazonei și pioglitazonei, sunt studiate pentru boala Alzheimer ușoară până la moderată, deși studiile clinice nu au demonstrat încă efecte benefice. În mod specific, rosiglitazona, cunoscută mai bine sub denumirea comercială de Avandia®, este un agent hipoglicemic oral care stimulează receptorul PPAR-γ (receptorul-receptor activat peroxizomic proliferat). În boala Alzheimer, Avandia este capabilă să promoveze o reducere a nivelurilor de Ap42 (una dintre fragmentele formate prin tăierea proteolitică a APP discutate în capitolul privind patogeneza bolii Alzheimer). Într-un mic studiu efectuat pe pacienți cu boală Alzheimer ușoară, pacienții care au luat Avandia au prezentat niveluri mai ridicate de performanță cognitivă decât grupul placebo după 4-6 luni de tratament. Este important să ne amintim că diabetul zaharat de tip 2, metabolismul insulinei și boala Alzheimer sunt legate în moduri diferite. Într-adevăr, studiile epidemiologice au arătat că există un risc crescut de apariție a bolii Alzheimer la persoanele cu diabet zaharat de tip 2. Analizând efectele lor adverse, un studiu clinic al persoanelor cu boala Alzheimer a arătat că rosiglitazona este bine tolerată, de fapt frecvența efectelor adverse în grupurile de tratament nu a fost diferită de cea observată în grupurile placebo. Dintre cele mai notabile efecte secundare asociate cu utilizarea rosiglitazonei, a fost raportat edem. Rosiglitazona, totuși, este un medicament supus investigațiilor pentru efectele sale secundare asupra sistemului cardiovascular. Din acest motiv, în urma unei revizuiri din partea EMA (Agenția Europeană pentru Medicamente), AIFA (Agenția Italiană pentru Medicamente) a dispus interzicerea vânzării tuturor medicamentelor care conțin rosiglitazonă în Italia. În Statele Unite, totuși, aceasta rămâne pe piață, dar este supusă unor restricții considerabile. Un alt agonist PPAR-y, pioglitazona, mai cunoscut sub numele său comercial Actos®, este testat ca un potențial medicament în boala Alzheimer. În comparație cu rosiglitazona, pioglitazona are mai puține efecte adverse asupra sistemului cardiovascular. Cu toate acestea, acest medicament pare să fie asociat cu cancerul vezicii urinare și, din acest motiv, a fost retras în unele țări, inclusiv în Franța, în timp ce în alte țări utilizarea sa este supusă prescripției și restricțiilor privind ocuparea forței de muncă.
Stimulatoare alfa-secretazei
Înainte de descrierea oricărui medicament care acționează ca un stimulator al α-secretazei, trebuie remarcat faptul că alfa-secretaza face parte din calea metabolică alternativă a APP (precursor de proteine amiloid), cunoscută sub numele de cale non-amiloidogenă. În acest mod, APP este degradat de alfa-secretaza care conduce ulterior la formarea unui fragment N-terminal solubil și a unui fragment C-terminal transmembranar. Ulterior, acesta din urmă este degradat prin y-secretaza în două fragmente non-toxice.
Sa demonstrat că două proteine, ADAM 10 și ADAM 17, aparținând familiei metaloproteinazei și dezintegrinei, sunt responsabile pentru activitatea a-secretazei. Prin urmare, stimularea a-secretazei și promovarea consecutivă a căii non-amiloidogene a APP, reprezintă o altă strategie terapeutică potențială bazată, în prezent, pe utilizarea agoniștilor receptorilor muscarinici de tip M1, descriși anterior. Sa demonstrat că Etazolate este un medicament capabil să stimuleze α-secretaza. Acționează ca un modulator al receptorului acidului y-aminobutiric (GABA).
Se știe că, odată cu progresia bolii Alzheimer, tăierea proteolitică care apare de secreția alfa la nivelul proteinei precursoare amiloid (APP) este redusă considerabil, cu o creștere consecutivă a afectării cognitive. Această împărțire a APP apare în segmentul Ap, împiedicând astfel formarea fragmentelor amiloidogene și conducând în schimb la formarea sAPPa, un fragment solubil care este neurotrofic și pro-cognitiv. În unele studii s-a observat că concentrațiile scăzute de etazolați stimulează formarea sAPPα în neuronii modelelor animale, demonstrând că etazolații sunt, de asemenea, un medicament neuroprotector.
Agenți antiinflamatori
AINS (medicamente antiinflamatoare nesteroidiene). S-a arătat că antiinflamatoarele nesteroidiene au o potențială activitate inhibitoare împotriva producției de fragmente toxice de Ap, dar pot, de asemenea, să contracareze procesele inflamatorii inerente bolii Alzheimer, cum ar fi activarea complementului, expresia chemokinei, producția de citokine și de oxid nitric. De aceea, AINS pot efectua, de asemenea, o acțiune protectoare împotriva bolii Alzheimer, fie prin reducerea producerii fragmentului Aβ42 (toxic), fie prin inhibarea mecanismelor proinflamatorii, care implică de asemenea activarea astrocitelor și microgliilor. În unele studii observaționale sa observat că persoanele care au luat AINS au avut un risc redus de Alzheimer, deși acest lucru a fost legat de durata tratamentului și de momentul în care a fost luată viața. Dintre AINS care au fost analizate în prevenirea primară a bolii Alzheimer, sunt menționate naproxenul și celecoxibul . Cu toate acestea, aceste două medicamente nu au condus la îmbunătățiri cognitive la pacienții vârstnici. Mai mult, sa arătat că utilizarea celecoxibului a crescut riscul cardiovascular, astfel încât utilizarea sa a fost întreruptă în stadiile incipiente. Ibuprofenul a fost, de asemenea, testat pentru prevenirea bolii Alzheimer, dar utilizarea sa nu a demonstrat o îmbunătățire semnificativă a performanței cognitive.
Compuși care acționează asupra proteinei tau
Proteina Tau este responsabilă pentru formarea de încurcări neurofibrilare, care sunt caracteristici patognomice, împreună cu acumularea de plăci β-amiloid, a bolii Alzheimer. În condiții normale, tau face parte din citoscheletul neuronal. O fosforilare anormală și excesivă a acestei proteine favorizează agregarea acesteia în filamente dublu helix pereche, care se acumulează la nivelul intracelular care formează încurcări neurofibrilare. Acestea din urmă promovează degenerarea citoscheletică și moartea neuronală. În prezent, compușii potențiali care acționează împotriva acumulării proteinei tau hiperfosforilate, includ inhibitorii kinazelor care promovează fosforilarea. Aceste kinaze includ GSK-3 (kinaza glicogensin-taza-3) și CDK-5 (kinaza dependentă de ciclină-5). Cu toate acestea, până în prezent, câteva substanțe aparținând acestei clase de compuși au fost testate pe oameni. Printre moleculele capabile să inhibe GSK-3, există, de exemplu, clorhidrat de litiu, utilizat pentru unele tulburări mentale. În ceea ce privește boala Alzheimer, s-a observat că administrarea cronică de litiu induce o reducere a hiperfosforilării proteinelor tau și conduce, de asemenea, la o îmbunătățire a performanței cognitive.
De asemenea, acidul valproic, un alt medicament, a fost capabil să inhibe GSK-3. În general, acidul valproic este utilizat în tratamentul epilepsiei, dar recent un grup de oameni de știință britanici a sugerat că acest compus este capabil să inverseze stadiile incipiente ale bolii Alzheimer. În urma unei serii de experimente efectuate pe modele animale, care au arătat că administrarea de acid valproic a îmbunătățit memoria și a condus la o reducere a formării plăcii, comunitatea științifică a experimentat, de asemenea, persoanele afectate de boala Alzheimer.
Un alt compus interesant pare a fi albastrul de metilen, un compus foarte bine cunoscut în practica de laborator, deoarece în general este folosit ca colorant celular și țesut. În practica medicală, totuși, utilizarea sa este legată de cancer și cistita, în timp ce în bucătărie se utilizează ca colorant. S-a observat că administrarea pe cale orală de albastru de metilen, cunoscut sub denumirea comercială a Rember®, a încetinit agravarea memoriei la persoanele cu boala Alzheimer.
Prin urmare, albastrul de metilen are proprietăți anti-tau, împiedicând formarea de încurcări neurofibrilare datorită fosforilării anormale a proteinei tau și atunci când este administrat persoanelor afectate de boala Alzheimer, aceasta determină stabilizarea degenerării neuronale.
