Se vor descrie pe scurt unii compuși aparținând diferitelor grupuri individuale.
M agonii receptorilor muscarinici de tip M1
După cum este descris în articolul precedent, în prezent medicamentele utilizate pentru boala Alzheimer includ inhibitori de acetilcolinesterază. Dezavantajul utilizării acestor medicamente se datorează faptului că, pentru a funcționa, ele se bazează pe integritatea structurilor nervoase, care, în cazul pacienților cu Alzheimer continuă să degenereze, făcând, cu trecerea timpului, inhibitorii? ™ acetilcholinesteraza din ce în ce mai puțin eficace. Mai mult, un alt dezavantaj cu aceste medicamente este lipsa de selectivitate față de receptorii specifici. În prezent, numeroase studii științifice au arătat că stimularea receptorilor muscarinici de tip M1, dar nu M2, poate duce la o reducere a nivelurilor de β-amiloid. O reducere a nivelurilor de beta-amiloid înseamnă încetinirea progresiei bolii Alzheimer, care, așa cum a fost descrisă anterior, este, de asemenea, caracterizată prin acumularea de beta-amiloid.
În ceea ce privește receptorii muscarinici M1, aceștia sunt localizați abundent în hipocampus și în cortex, două zone ale creierului în care se manifestă deficitul major de colinergie, datorită pierderii progresive a neuronilor colinergici. Este, de asemenea, cunoscut faptul că receptorii M1 sunt implicați în memoria pe termen scurt.
Printre diferiții compuși în prezent testați, care acționează asupra receptorului M1 muscarinic, interesant pare a fi AF102B și Talsaciclidina . De fapt, tratamentul pe termen lung cu aceste medicamente a condus la o reducere a nivelurilor de β-amiloid în lichidul cefalorahidian la pacienții care suferă de boala Alzheimer. Acest lucru a dus la ipoteza că creșterea funcției colinergice poate încetini progresia bolii prin reducerea acumulării de beta-amiloid.
Un alt medicament interesant, dar limitat, este Xanomelina, care acționează ca agonist M1 / M4. Acest medicament duce la îmbunătățirea funcției cognitive și o reducere a tulburărilor comportamentale care uneori însoțesc pacienții care suferă de boala Alzheimer. Din păcate, Xanomelina are efecte adverse asupra nivelului gastrointestinal și, din acest motiv, utilizarea sa este limitată. În prezent, totuși, este studiat pentru tratamentul tulburărilor psihiatrice, cum ar fi schizofrenia.
Agoniștii receptorilor nicotinici
Pierderea neuronilor colinergici la pacienții cu boala Alzheimer a sugerat că receptorii nicotinici ar putea fi o țintă terapeutică utilă. Recent, cercetările s-au concentrat asupra agoniștilor receptorului nicotinic de tip α7, deoarece predomină în regiunile creierului care prezintă degenerare colinergică în timpul bolii Alzheimer. Mai mult, s-a observat că stimularea receptorilor nicotinici de tip α7 protejează celulele de degenerarea indusă de beta-amiloid. Printre diferiții compuși sintetizați, sa manifestat un interes deosebit pentru ABT-107 care a prezentat îmbunătățiri cognitive la maimuțe, șobolani și șoareci. De asemenea, s-a observat că acest compus induce îmbunătățirea memoriei pe termen scurt atunci când este administrat în asociere cu donepezil, inhibitor de acetilcolinesterază. De asemenea, ABT-107 a fost testat recent la oameni, la controale sănătoase și sa dovedit a fi bine tolerat, cu o bună farmacocinetică și numai efecte adverse ușoare.Un alt compus, încă testat, care pare să dea răspunsuri promițătoare este EVP-6124 . În stadiul clinic, a fost inițial testat pe 48 de participanți care au prezentat o boală Alzheimer ușoară până la moderată. Acești pacienți au fost tratați timp de 30 de zile cu EVP-6124, în asociere cu un inhibitor clasic de acetilcolinesterază. Rezultatele obținute au indicat faptul că efectele secundare nu au fost grave și s-au observat și unele îmbunătățiri în ceea ce privește atenția, fluența verbală și funcțiile executive (pentru funcțiile executive, există un set de procese necesare. pentru a efectua o anumită sarcină, cum ar fi memoria de lucru, rezolvarea de probleme, proiectarea și multe altele).
Anticorpi anti-beta-amiloid
Anticorpii monoclonali anti-beta-amiloid sunt utilizați, prin imunizare pasivă, în încercarea de a reduce nivelurile de proteină β-amiloid. Printre acești anticorpi monoclonali, care sunt încă în curs de testare, se poate găsi, de exemplu, bapineuzumab . Au fost efectuate studii de fază 2 (sau terapeutice-exploratorii), în care începe să se investigheze activitatea terapeutică a potențialului medicament, adică capacitatea sa de a produce efectele de vindecare dorite asupra organismului uman. Sa observat că, într-o experimentare, bapineuzumab a condus la reducerea proteinei β-amiloid. Din păcate, în alte studii clinice nu au existat diferențe în abilitățile cognitive între grupul tratat cu potențialul medicament și grupul placebo. În ceea ce privește efectele secundare observate în ambele studii, 10% dintre persoanele care au participat la studiu au prezentat edeme cerebrale vasogene, probabil asociate cu cea mai mare doză de medicament. Mai mult, după tratamentul cu bapineuzumab, sa observat o reducere semnificativă a nivelurilor de proteine tau la pacienții cu boala Alzheimer.
Un alt anticorp monoclonal care vizează beta-amiloid este solanezumab . Spre deosebire de bapineuzumab, care vizează plăcile amiloide, solanezumab este capabil să recunoască câteva variante ale proteinei β-amiloid (β-amiloid 13-28) care nu este recunoscută de solanezumab. Mai mult, o altă deosebire foarte importantă este dată de capacitatea solanezumabului de a se lega de β-amiloid solubil, care sa dovedit recent a fi dăunător chiar înainte de formarea plăcilor. Studiile recente arată că solanezumab reduce acumularea de beta-amiloid la nivelul plăcilor neuritice. În ceea ce privește efectele adverse care par a fi cauzate de administrarea de solanezumab, până în prezent, au existat ușoare frisoane, greață, vărsături, dureri de cap, dureri de spate și tuse.
Inhibitori ai y-secretazelor
.Este recomandabil să rezumă în cele din urmă pe scurt ce sunt făcute plăcile senile. Principala componentă proteică a plăcilor senile este formată din β-amiloid (așa cum este descris în capitolele anterioare). β-amiloidul (Aβ) derivă din degradarea enzimatică a APP (precursor de proteine amiloid), o proteină transmembranară exprimată ubicu în celulele nervoase. Degradarea metabolică a APP poate urma două căi: o cale amiloidogenă definită de β-secretază care împarte APP în două fragmente, dintre care o N-terminală solubilă și o transmembrană C-terminală care este degradată ulterior cu γ-secretaza cu formarea ulterioară de beta-amiloid. Degradarea APP poate, de asemenea, să urmeze o cale non-amiloidogenă, care va fi discutată ulterior.
Printre inhibitorii y-secretazei prezente în studiile clinice se numără begacestat, un medicament capabil să inhibe selectiv divizarea proteinei precursoare Ap (APP), conducând la o reducere a formării Ap. În studiile efectuate asupra modelelor transgenice pe animale care au oexprimat APP, tratamentul oral cu begacestat a indus o reducere a creierului, a plasmei și a lichidului cefalorahidian al nivelurilor de Ap. Nu numai că, la nivel cognitiv, sa observat și o inversare dependentă de doză a deficitelor de memorie contextuală (adică capacitatea de a-și aminti sursa și circumstanțele unui anumit eveniment).
