articol preluat din teza dr. Boscariol Lorenzo
Progresele recente în terapia genică au deschis perspective noi și interesante pentru tratarea diferitelor boli; deoarece primele teste ale terapiei genice au fost efectuate cu proteine strâns legate de dopaj (de exemplu, eritropoietină și hormon de creștere), legătura dintre aceasta și sport este evidentă.
În teorie, toate nivelurile de proteine prezente în corpul nostru pot fi modulate prin terapia genică.
Conferința WADA privind dopajul genetic efectuată în martie 2002 de către WADA [Pound R, WADA 2002] și "Congresul european privind armonizarea și dezvoltarea viitoare a politicii anti-doping" care a avut loc în Arnhem, Olanda, în același an, a oferit oamenilor de știință, doctorilor, doctorilor, guvernelor, organizațiilor antidoping și industriei farmaceutice posibilitatea de a face schimb de informații despre rezultatele cercetării și metodele de detectare a acestei noi tehnici de dopaj .
Începând cu 1 ianuarie 2003, Comitetul Olimpic Internațional (CIO) a inclus dopajul genetic în lista claselor și metodelor de substanțe interzise [WADA, 2007]. Din 2004, WADA și-a asumat responsabilitatea pentru publicarea listei internaționale de dopaj, care este actualizată în fiecare an. Metoda dopajului genetic inclusă în această listă este definită ca utilizarea non-terapeutică a celulelor, a genelor, a elementelor genetice sau a modului de exprimare genetică, cu scopul de a îmbunătăți performanțele atletice.
Acest articol vizează:
- să clarifice dacă în domeniul sportului este de fapt posibil să se recurgă la cunoștințele din ce în ce mai bune care decurg din terapia genică, o ramură nouă și promițătoare a medicinei tradiționale;
- pentru a identifica posibilele moduri în care terapia genică poate fi utilizată pentru a crește performanța.
În trecut, chiar și acele medicamente care se aflau încă într-o fază experimentală de cercetare au găsit spațiu în lumea sportivă; din acest motiv, atât Agenția Mondială Anti-Doping (WADA), cât și Comitetul Olimpic Internațional (CIO) și-au exprimat îngrijorarea.
"Atleții nu sunt toți născuți la fel" : acesta este citatul lui Sir Roger Bannister, primul om care a călătorit în mai puțin de 4 minute. Persoanele de origine etnică diferite pot fi înaintea celorlalți, gândiți-vă doar la alergătorii din Africa de Vest care domină cursele pe distanțe scurte sau la sportivii din Africa de Est care câștigă maratonul; pe de altă parte, caucazieni domină în competițiile de înot.
În această epocă de genetică și genomică, va fi posibilă identificarea genelor care determină predispoziția genetică a unei persoane pentru un anumit sport [Rankinen T at al., 2004]. Studiul genelor de la o vârstă fragedă poate reprezenta cea mai bună modalitate de a dezvolta un sportiv excelent pornind de la un copil și de a crea un program specific de formare personală. Acest studiu aplicat sportivilor poate fi, de asemenea, utilizat pentru a identifica metode specifice de formare în scopul creșterii predispoziției genetice pentru acest tip de formare [Rankinen T at al., 2004].
Dar studiul genelor va avea ca rezultat sportivi mai buni? Marion Jones și Tim Montgomery erau ambii campioni de viteză de 100 de metri, în vara anului 2003 au avut un copil. Steffi Graf și Andre Agassi (ambii numărul unu în lumea tenisului) au și copii. Acești copii vor fi cel mai probabil favorizați față de ceilalți, dar există și alți factori, cum ar fi factorii de mediu și psihologici, care vor determina dacă vor deveni sau nu campioni.
Terapia genetică poate fi definită ca transferul de material genetic în celule umane pentru tratamentul sau prevenirea unei boli sau disfuncții. Acest material este reprezentat de ADN, ARN sau celule modificate genetic. Principiul terapiei genice se bazează pe introducerea în interiorul celulei a unei gene terapeutice pentru a compensa gena absentă sau a înlocui gena anormală. În general, se utilizează ADN care codifică proteina terapeutică și este activat când ajunge la nucleu.
"Majoritatea sportivilor iau droguri" [De Francesco L, 2004]. Un sondaj realizat de Centrul de Cercetare a Medicamentului a concluzionat că mai puțin de 1% din populația olandeză a luat cel puțin o dată produse dopaj, pentru un total de aproximativ 100.000 de persoane. 40% dintre acești oameni au folosit dopajul de ani de zile și cei mai mulți dintre aceștia fac formare de forță sau corp. Utilizarea substanțelor dopante în sporturile de elită pare să fie mai mare de 1% pentru populația generală, dar cifra exactă nu este cunoscută. Procentul sportivilor de elită pozitivi pentru controlul dopajului a fluctuat în ultimii ani între 1, 3% și 2, 0% [DoCoNed, 2002].
Definitia dopajului genetic formulata de WADA lasa loc pentru intrebari: ce inseamna exact non-terapeutica? Ar putea fi admiși la rase acei pacienți cu disfuncții musculare tratați prin terapia genică? Aceeași considerație se aplică pacienților cu cancer care au fost tratați cu chimioterapie și care primesc acum gena EPO care codifică eritropoietina pentru a accelera recuperarea funcției măduvei osoase.
Cercetarea curentă a terapiei genice este de asemenea condusă pentru a accelera procesul de vindecare a unei rani sau pentru a atenua durerea musculară după exerciții; astfel de practici nu pot fi considerate de către toți ca fiind "terapeutice", iar proprietățile lor de îmbunătățire a performanței pot fi puse sub semnul întrebării.
Din punct de vedere clinic, ar fi mai bine să se precizeze mai bine definiția dopajului genetic, în special în lumina utilizării necorespunzătoare a tehnologiilor de transfer de gene.
WADA (secțiunea M3 din Codul mondial anti-doping (versiunea 1 ianuarie 2007) a justificat interzicerea dopajului genetic prin următoarele puncte: a) dovezi științifice, efecte sau experiențe farmacologice dovedite, că substanțele sau metodele incluse în listă au capacitatea de sporire a performanțelor sportive; b) utilizarea substanței sau a metodei determină un risc, adevărat sau presupus, pentru sănătatea atletului. c) utilizarea dopajului încalcă spiritul sportului. Acest spirit este descris în introducerea Codului, referindu-se la o serie de valori precum etica, fairplay-ul, onestitatea, sănătatea, divertismentul, veselia și respectul față de reguli.
Spre deosebire de terapiile pe celule somatice, modificările liniilor germinative sunt permanente și sunt, de asemenea, transmise puilor. În acest caz, pe lângă posibilele riscuri pentru sănătatea sportivilor, există și riscuri față de terți, cum ar fi posteritatea, părinții sau partenerii.
În domeniul farmacogeneticii, a cărui dezvoltare depinde de eforturile combinate ale științei și ale industriei farmaceutice, obiectivul principal este dezvoltarea de medicamente "făcute la masă" pentru fiecare dintre noi. După cum se știe, multe medicamente au un efect complet diferit în funcție de cine le ia, datorită faptului că dezvoltarea lor este generică și nu ia în considerare caracteristicile genetice individuale. Dacă se va răspândi farmacogenetica în lumea sportului, chiar ideea concurenței între sportivii aparent egali și care se pregătesc în moduri mai mult sau mai puțin comparabile ar putea deveni depășită.
Datele clinice experimentale din terapia genică au demonstrat rezultate foarte încurajatoare la pacienții cu imunodeficiență combinată severă [Hacein-Bey-Abina S și colab., 2002] și hemofilia B [Kay MA, și colab. 2000]. Mai mult, terapia angiogenă prin vectori care exprimă factor de creștere endotelial vascular pentru tratamentul bolilor coronariene a dat rezultate bune în angina [Losordo DW et al., 2002].
Dacă s-a utilizat transferul genelor care codifică factorii de creștere a țesutului [Huard J, Li Y, Peng HR, Fu FH, 2003] tratamentul diferitelor daune asociate cu sportul, cum ar fi ruperea ligamentelor sau ruperea musculară ar putea duce la o regenerare mai bună. Aceste abordări sunt acum evaluate pe modele animale, dar studiile clinice pe oameni vor fi cu siguranță activate în următorii ani.
În 1964, schiorul din nordul Finlandei, Eero Mäntyranta, a făcut inutil eforturile oponenților, câștigând două medalii olimpice de aur la Jocurile Innsbruck din Austria. După câțiva ani, sa demonstrat că Mantyranta poartă o mutație rară în gena receptorului de eritropoietină care, compromisând controlul normal al feed-back-ului asupra numărului de celule roșii din sânge, conduce la policitemie, cu o creștere consecutivă de 25-50% capacitatea de transport a oxigenului. Creșterea cantității de oxigen în țesuturi înseamnă creșterea rezistenței la oboseală. Möntyranta a avut ceea ce vrea orice atlet: EPO. Sportivii viitorului pot să introducă în organism o genă capabilă să imite efectul mutației genetice care apare în mod natural în Mântyranta și care să conducă la performanță.
Factorul de creștere asemănător insulinei (IGF-1) este produs atât de ficat, cât și de mușchi, iar concentrația acestuia depinde de cea a hormonului de creștere uman (hGH).
Formarea, sugerează Sweeney, stimulează celulele precursoare ale mușchilor, numite "sateliți", pentru a fi mai receptivi la IGF-I
[Lee S. Barton ER, Sweeney HL, Farrar RP, 2004]. Aplicarea acestui tratament sportivilor ar însemna consolidarea mușchilor brachiali ai jucătorului de tenis, a vițelului alergătorului sau a bicepsului boxerului. Această terapie este considerată a fi relativ mai sigură decât EPO, deoarece efectul este localizat numai la mușchiul țintă. Această abordare este probabil să fie aplicată oamenilor încă din următorii câțiva ani.
O izoformă a factorului de creștere asemănător insulinei-1 (IGF-1), factorul de creștere mecanică (MGF), este activată de stimuli mecanici, cum ar fi de ex. exercitarea musculara. Această proteină, pe lângă stimularea creșterii musculare, are un rol important în repararea țesutului muscular rănit (așa cum se întâmplă, de exemplu, după o pregătire intensivă sau o competiție).
MGF se produce în țesutul muscular și nu circulă în sânge.
VEGF reprezintă factorul de creștere endotelial vascular și poate fi utilizat pentru a facilita creșterea unor noi vase de sânge. Terapia cu VEGF a fost dezvoltată pentru a produce grefa by-pass arterială coronariană la pacienții cu boală cardiacă ischemică sau pentru a ajuta persoanele vârstnice cu boală arterială periferică. Genele care codifică VEGF pot promova dezvoltarea unor noi vase de sânge care să permită o cantitate mai mare de oxigen pentru țesuturi.
Până în prezent, au fost efectuate experimente de terapie genică pentru boli cum ar fi ischemia cardiacă [Barton-Davis ER et al., 1998; Losordo DW și colab., 2002; Tio RA și colab., 2005] sau insuficiență arterială periferică
[Baumgartner I și colab., 1998; Rajagopalan S și colab., 2003]. Dacă aceste tratamente ar fi fost aplicate și sportivilor, aceasta ar duce la o creștere a conținutului de oxigen și a nutrienților la țesuturi, dar mai ales la posibilitatea de amânare a epuizării mușchiului, atât cardiac cât și scheletar.
Deoarece VEGF este deja utilizat în multe studii clinice, dopajul genetic ar fi deja posibil!
Diferențierea normală a masei musculo-scheletice este de o importanță fundamentală pentru funcționarea corectă a organismului; această funcție este posibilă datorită acțiunii miostatinei, o proteină responsabilă de creșterea și diferențierea mușchilor scheletici.
Acționează ca un regulator negativ, inhibând proliferarea celulelor satelitare în fibrele musculare.
Din punct de vedere experimental, miostatina este utilizată in vivo pentru a inhiba dezvoltarea musculară în diferite modele de mamifere.
Myostatinul este activ atat cu mecanisme autocrine, cat si cu mecanisme paracrine, atat pe nivelul musculo-scheletal cat si cardiac. Rolul său fiziologic nu este încă pe deplin înțeles, deși utilizarea inhibitorilor de miostatină, cum ar fi follistatinul, determină o creștere dramatică și răspândită a masei musculare [Lee SJ, McPherron AC, 2001]. Astfel de inhibitori pot îmbunătăți starea regenerativă la pacienții care suferă de boli grave, cum ar fi distrofia musculară Duchenne [Bogdanovich S et al., 2002]].
Acești superiori au putut să urce pe scări cu greutăți grele atașate la coadă. În același an, alte trei grupuri de cercetare au arătat că fenotipul bovin, denumit în mod obișnuit "dublu-mușchi", se datorează unei mutații a genei care codifică miostatina [Grobet et al., 1997; Kambadur și colab., 1997; McPherron & Lee, 1997].
Recent, o mutație mstn - / - homozigotă a fost descoperită la un copil german care a dezvoltat o masă musculară extraordinară. Mutația a fost menționată ca efect al inhibării expresiei miostatinei la om. Copilul a dezvoltat bine mușchii la naștere, dar a crescut și creșterea dezvoltării masei musculare, iar la vârsta de 4 ani a fost deja capabil să ridice greutăți de 3 kg; el este fiul unui fost atlet profesionist, iar bunicii lui erau cunoscuți ca bărbați și femei.
Analizele genetice ale mamei și ale copilului au evidențiat o mutație a genei miostatinei, rezultând o lipsă a producției de proteine [Shuelke M et al., 2004].
Atât în experimentele efectuate pe șoarece de către grupul Se-Jin Lee, cât și în cel al copilului, mușchiul a crescut atât în secțiunea transversală (hipertrofia) cât și în numărul de miofibrili (hiperplazia) [McPherron et al., 1997].
Durerea este o experiență senzorială și emoțională neplăcută asociată cu afectarea tisulară reală sau potențială și descrisă în termeni de astfel de leziuni [iasp]. Din cauza neplăcerii sale, emoția durerii nu poate fi ignorată și induce subiectul care încearcă să evite stimulii (dăunători) care îi sunt responsabili; acest aspect configurează funcția de protecție a durerii.
În sport, utilizarea medicamentelor puternice de durere ar putea conduce sportivii să se antreneze și să concureze dincolo de pragul normal al durerii.
Acest lucru poate duce la un risc considerabil pentru sănătatea atletului, deoarece vătămarea se poate înrăutăți considerabil, poate deveni un prejudiciu permanent. Utilizarea acestor medicamente poate conduce atletul la dependență psiho-fizică față de aceștia.
O alternativă la durerile de calmare juridică ar putea fi utilizarea de peptide analgezice, cum ar fi endorfine sau enkefaline. Studiile de la animale preclinice au arătat că genele care codifică aceste peptide au un efect asupra percepției durerii inflamatorii [Lin CR et al., 2002; Smith O, 1999].
Cu toate acestea, terapia genică pentru a atenua durerea este încă departe de aplicarea sa clinică.
A doua parte: riscurile dopajului genetic
Editat de : Lorenzo Boscariol
