generalitate
Tratamentul leucemiei mieloide cronice (LMC) include mai multe opțiuni de tratament care pot menține boala sub control pentru perioade prelungite de timp. Analiza de rutină a sângelui și a măduvei osoase, precum și evaluarea frecventă a unui specialist hematolog sau oncolog, permit monitorizarea progresiei neoplasmului.
Din rezultatele testelor medicale (teste de sânge, teste citogenetice și moleculare) este posibil să se înțeleagă:
- Gradul de eficacitate a tratamentului în timp și evoluția răspunsului la terapie;
- Dacă boala nu mai răspunde la medicamente (rezistență la tratament).
Monitorizarea și răspunsul la terapie
Monitorizarea corectă a evoluției bolii este esențială pentru a verifica eficacitatea terapiei și pentru a putea, în consecință, intervenția promptă în caz de eșec al tratamentului.
Analizele citogenetice și investigațiile biologiei moleculare sunt utilizate, precum și în scopuri de diagnosticare, de asemenea, pentru a evalua gradul de răspuns la protocolul terapeutic și pentru a sublinia posibila persistență a bolii după tratament ( studiul bolii minime reziduale ):
- Răspunsul hematologic complet : Când terapia începe să producă un efect, numărul celulelor leucemice este redus. Testele hematologice nu mai pot detecta clone aberante, dar acest lucru este posibil prin analiza citogenetică.
- Răspuns complet citogenetic : se obține atunci când prezența cromozomului Philadelphia (Ph) nu mai este evidențiată prin analiza citogenetică convențională (abordarea standard pentru monitorizarea răspunsului la tratament) sau prin hibridizarea fluorescentă in situ (FISH), o tehnică care evaluează procentul de Ph + celule din măduva osoasă. Analiza citogenetică, efectuată pe o probă de măduvă osoasă de aspirație a acului, este, de asemenea, singura metodă de determinare a prezenței oricăror modificări cromozomiale, în plus față de cromozomul Philadelphia, cu un rol prognostic.
- Răspuns complet molecular : atins când analiza moleculară nu este capabilă să detecteze expresia genei hibride BCR / ABL. Terapia sa dovedit a fi eficientă, iar semnalele moleculare, care promovează producerea de proteine bcr-abl, sunt atât de scăzute încât nu pot fi detectate nici măcar cu teste foarte sensibile, cum ar fi cele moleculare. Creșterea nivelelor de transcripție, monitorizată în prezent, poate indica pierderea răspunsului la tratament.
Realizarea acestor rezultate este un rezultat foarte important: multe studii arată că pacienții, cu un răspuns citogenetic și molecular complet, au o probabilitate foarte mare de a supraviețui mult timp fără progresia bolii în faza accelerată și / sau blastică.
Mulți factori pot afecta eficacitatea terapiei și, din acest motiv, în stadiile inițiale se recomandă efectuarea testelor după 3, 6, 12 și 18 luni.
Informațiile obținute până în prezent în urma studiilor clinice care definesc răspunsul și eșecul optim la diferite perioade de tratament au condus la formularea unei scheme de monitorizare care trebuie urmată pentru o gestionare corectă a pacientului (indicații propuse de Leukemia-Net ):
| Timpul petrecut de la începerea tratamentului | Etapele fundamentale ale răspunsului optim la terapie | Investigații care trebuie efectuate |
| 3 luni | Răspunsul hematologic complet : numărul de celule albe din sânge și plachete se normalizează, nu se detectează blaste și splina are dimensiunea normală. | CBC |
| Răspuns citogenetic minor :% din celulele purtătoare de cromozom Philadelphia + scad la 65%. | Analiza citogenetică convențională și analiza FISH | |
| 6 luni | Răspunsul citogenetic mai mare :% dintre celulele cu cromozom Philadelphia + este mai mică de 35%. | Analiza citogenetică convențională și analiza FISH |
| 12 luni | Răspuns complet citogenetic : nu sunt detectate celule Philadelphia + din sânge sau din măduva osoasă. | Analiza citogenetică convențională și analiza FISH |
| 18 luni | Răspuns complet molecular : analizele PCR detectează niveluri foarte scăzute ale genelor BCR / ABL. | Analiza moleculară cantitativă asupra sângelui periferic (PCR) |
Hematologul (sau oncologul) va fi capabil să stabilească anumite obiective și să verifice eficacitatea terapiei în cazul clinic specific, deoarece pacienții reacționează diferit față de terapie și nu toți reușesc să atingă etapele optime terapeutice în intervalul de timp prevăzut .
Opțiuni terapeutice
Scopul principal al tratamentului pentru LMC este obținerea unei remisiuni moleculare complete : boala este controlată prin tratament (chiar dacă nu dispare complet), iar numărul clonelor patologice produse este suficient de limitat pentru a nu provoca simptome. Deși nu este posibil ca majoritatea oamenilor să elimine complet celulele leucemice, tratamentul poate ajuta la obținerea remisiunii pe termen lung a bolii.
Obiectivele terapeutice pot include:
- Limitați manifestarea simptomelor leucemiei mieloide cronice;
- Restaurați parametrii normali ai numărului de celule sanguine;
- Reducerea numărului de celule leucemice pozitive pentru cromozomul Philadelphia (Ph +) și semnalele moleculare (transcrieri BCR / ABL);
- Scopul pentru dispariția cromozomilor Philadelphia + (răspuns citogenetic complet).
Medicamente antiblastice convenționale
Unele medicamente antiblastice, cum ar fi busulfanul (alchilarea) și hidroxiurea (inhibitor specific al sintezei ADN), au fost folosite, mai ales în trecut, pentru a realiza cytoreduction și controlul bolii cronice. Tratamentul convențional a dus la o îmbunătățire a calității vieții, dar nu a reușit să modifice în mod semnificativ istoricul natural al bolii și nici să prevină progresia acesteia în faza accelerată / blastică.
Interferon-alfa recombinant
De la începutul anilor '80, introducerea în practică clinică a interferonilor a permis observarea, pe lângă reducerea și normalizarea cotei de granulocite, realizarea negativizării testelor citogenetice și moleculare, care a determinat o durată mai lungă a fazei cronice, cu reducerea consecutivă evoluție în fază accelerată și / sau blastică. Interferonul-alfa a redus rolul terapiei convenționale cu LMC: acest medicament este capabil să inducă un răspuns citogenetic complet la 20-30% dintre pacienți, interferând în mod specific cu translația semnalelor proliferative în celulele Ph + și inhibând multiplicarea celulelor progenitoare tumorale. Interferonul-alfa acționează, de asemenea, cu un mecanism indirect asupra supraviețuirii celulelor leucemice, scăzând adeziunea celulelor și amplificând activitatea celulelor sistemului imunitar.
O limitare a utilizării acestui medicament este dată de toxicitatea sa non-neglijabilă. Efectele secundare ale interferonului includ oboseala, febra și pierderea în greutate. Pentru a îmbunătăți rezultatele obținute, interferonul a fost asociat cu alți agenți citotoxici. Numai asocierea interferonului cu arabinozidul citosinic ( ARA-C ) sa dovedit a oferi rezultate mai bune decât interferonul în monoterapie, dar fără un avantaj clar în ceea ce privește supraviețuirea.
Transplantul de măduvă osoasă transgenică
Transplantul de celule stem dintr-un donator sănătos compatibil cu recipientul (transplant alogeneic) a fost de ani de zile cea mai frecventă indicație terapeutică și încă este singurul tratament care poate eradica definitiv neoplasmul.
Această procedură, dacă este efectuată în faza cronică, poate permite o supraviețuire fără boală de cinci ani în aproximativ 50% din cazuri.
Transplantul de măduvă osoasă transgenică implică o fază inițială de distrugere a tuturor (sau aproape) celulelor Ph + prin intermediul unei terapii de condiționare (chimioterapie în combinație cu iradierea totală a corpului), urmată de reconstituirea măduvei hemopoetice de către celulele stem donatoare infuzate . În plus, limfocitele osoase donatoare ajută la controlul și / sau eliminarea celulelor Ph + cu un efect mediat imunitar numit " reacție de grefă leucemică " ( grefă versus leucemie ). Răspunsul la terapie poate fi monitorizat prin evaluarea dispariției sau absenței modificărilor moleculare tipice leucemiei mieloide cronice. Transplantul de măduvă alogenă reprezintă tratamentul terapeutic capabil să "vindece" LMC, dar din păcate implică o parte a eșecurilor datorate toxicității letale și / sau recurente. Această procedură este, de fapt, foarte solicitantă și poate fi influențată de vârsta pacientului și de precoce a transplantului (luni sau ani de la diagnosticarea fazei cronice): din cauza pericolului său potențial, este practicabil numai la pacienții cu vârsta sub 55 de ani ani, fără alte boli concomitente. Prin urmare, transplantul alogenetic reprezintă o oportunitate terapeutică reală doar pentru o minoritate de pacienți cu LMC (având în vedere și dificultățile de a găsi un donator compatibil cu celule stem).
Mai recent, autotransplantul a fost propus la subiecții cu leucemie mielogenă cronică care nu sunt eligibili pentru alotransplant (vârstă, lipsă de donator, deșeuri etc.). Măduva osoasă a pacientului, reinfuzată după o terapie adecvată în mod intenționat cu citocidul pentru celulele Ph + (cu antibiotic + interferon), s-ar reconstitui cu o re-extindere predominantă a celulelor Ph.
Imatinib mesilat (Glivec®)
Istoricul tratamentelor cu leucemie mieloidă cronică a fost revoluționat prin introducerea primului inhibitor al tirozin kinazei (imatinib mesilat), care a contribuit în mare măsură la îmbunătățirea calității vieții pacienților.
Imatinib este un inhibitor specific BCR / ABL, conceput după înțelegerea biologiei moleculare a bolii și utilizat în tratamentul leucemiei cronice mieloide Ph +.
Medicamentul este capabil să inducă o remisie moleculară totală citogenetică la 80-90% dintre pacienți și este, de asemenea, activ în neoplasmele mieloide cu eozinofilie și implicarea PDGRF (factor de creștere derivat din plachete, mitogenul seric implicat în multe stări patologice, care promovează chemotaxia și capacitatea proliferativă).
Imatinib blochează selectiv activitatea tirozin kinazică a BCR / ABL printr-un mecanism inhibitor al ATP: medicamentul leagă molecula de energie înaltă (ATP) disponibilă în domeniul specific al BCR / ABL kinazei, împiedicând fosforilarea altor substraturi și blocând cascadă de reacții care ar fi responsabilă de procesul de generare a clonelor leucemice Ph +. Doza utilizată din această moleculă (imatinib metisilat) variază între 400 mg / zi și 800 mg / zi în raport cu faza de boală și cu răspunsul. În prezent, este medicamentul de prima alegere pentru tratamentul LMC, datorită eficacității sale remarcabile. Efectele secundare, reversibile cu suspensie și / sau reducerea dozei, pot fi diferite (creșterea transaminazelor, greață, erupții cutanate, retenție de lichide etc.).
Au fost observate cazuri care au o rezistență la medicament în timp (de exemplu, pacienți cu boală avansată) și au fost identificați criterii biologice și clinice pentru a defini tipul răspunsului la tratament. Mecanismele responsabile pentru această rezistență par să fie multiple (mutații ale domeniului kinazei, amplificare / supraexprimare BCR / ABL, evoluție clonală ...). În aceste cazuri, continuarea terapiei cu imatinib nu mai este adecvată.
Pentru pacienții aflați în aceste condiții, posibilele opțiuni sunt:
- Transplantul alogen;
- Terapie convențională (hidroxiuree, busulfan, etc.);
- interferon;
- Terapia experimentală (cu inhibitori ai tirozin kinazei din a doua generație).
A doua generație de inhibitori ai tirozin kinazei
Eșecul tratamentului cu imatinib este asociat cu progresia leucemiei mieloide cronice în faza accelerată și / sau blastică și conduce la un prognostic deosebit de negativ. În ultimii ani, cercetarea farmacologică a permis utilizarea în practica clinică a inhibitorilor de tirozin kinază de a doua generație, activă la pacienții care au dezvoltat rezistență la imatinib: Dasatinib (Sprycel®) și Nilotinib (Tasigna®) sunt utilizați la pacienți cu LMC cronică și / sau progresie refractară la Glivec® și sunt capabili să reînducă răspunsuri hematologice, citogenetice și moleculare complete și persistente. Numeroase studii au arătat totuși că clona Ph + - datorită instabilității sale genetice - poate dezvolta mutații în domeniul kinazei BCR / ABL și se dovedește a fi rezistentă la diferite medicamente inhibitoare. Alte molecule din faza experimentală ( inhibitori de generația a treia ) sunt vizate de obiective specifice ale leucemiei mieloide cronice; în special, sunt capabili să sensibilizeze celule leucemice Ph + cu mutații specifice (de exemplu: Mk-0457 pentru LMC rezistent și cu mutație T315I, care afectează direct situsul de legare la Imatinib).
