generalitate
Distrofia musculară Duchenne ( DMD ) este o tulburare genetică, uneori ereditară, care afectează mușchii. Pacienții pierd tonusul muscular datorită absenței unei proteine fundamentale: distrofină .
Din păcate, nu există nici un remediu pentru distrofia musculară Duchenne. Tratamentele actuale pot ameliora simptomele și pot întârzia progresia acestora. Cu toate acestea, experimentarea este activă pentru a găsi o terapie specifică.
cromozomi
Pentru a înțelege distrofia musculară Duchenne, avem nevoie de o premisă care să descrie kitul cromozomial uman.
Fiecare celulă a unei ființe umane sănătoase conține 23 de perechi de cromozomi. Câteva dintre aceste cromozomi sunt sexuale, adică determină sexul individului; restul de 22 de perechi, pe de altă parte, sunt compuse din cromozomi autozomali . În total, prin urmare, genomul uman are 46 de cromozomi.
ALTERAȚIILE CHROMOSOME
Fiecare pereche de cromozomi conține anumite gene .
Atunci când apare o mutație într-un cromozom, o genă poate fi defectă. Această gena defectă, prin urmare, exprimă o proteină defectă.
Când, dimpotrivă, numărul de cromozomi variază, vorbim despre aneuploidie . În acest caz, în loc de două, cromozomii pot fi trei (trisomii) sau doar una (monozomie).
CHROMOSOME SEXUALE
Cromozomii sexuali sunt fundamentali în stabilirea sexului masculin sau feminin al unei persoane. Femeia posedă, în celulele corpului ei, două copii ale așa-numitului cromozom X ; dimpotrivă, omul prezintă un cromozom Xeun Y cromozom . În ceea ce privește cromozomii autozomali, cele sexuale sunt moștenite de la părinți: o copie este donată de tatăl, alta de mamă. Există mai multe boli genetice datorate cromozomilor sexuali. Ele prezintă fie modificări ale structurii cromozomiale, fie modificări ale numărului de cromozomi.
Ce este?
Distrofia musculară Duchenne ( DMD ) este o boală genetică moștenită care slăbește mușchii corpului, membri ai mișcării. În medicină, această slăbire musculară se numește ipostență .
Deși pacientul se naște cu DMD, apare în timpul copilăriei timpurii, între 2 și 5 ani de viață. La început, simptomele sunt ușoare și suportabile; de-a lungul anilor, acestea devin mai grave și mai debilitante: de fapt, mușchii netede ai sistemului respirator și circulator sunt, de asemenea, implicați.
CE SUNT MUSCLELE AFECTATE?
Obiectivele distrofiei musculare Duchenne sunt mușchii voluntari ai membrelor inferioare și superioare, având o parte (inserție proximală) situată aproape de trunchi. Mai exact, mușchii se dezvoltă în jurul șoldurilor (cvadriceps, iliopsoase, fese, etc.) și la nivelul umerilor (deltoid, pectoral, subscapularis etc.).
Primele dezechilibre musculare apar în membrele inferioare. Numai ulterior, ele apar și pe seama celor superioare.
Epidemiologie
Incidența distrofiei musculare Duchenne este de aproximativ unul din fiecare 3500 de nou-născuți. În Italia, aproximativ 20 de mii de persoane sunt afectate.
Există mai multe forme de distrofie, dar DMD este cea mai comună.
Aceasta afectează în primul rând sexul masculin. Cu toate acestea, boala se manifestă și în unele femei. Motivul pentru aceasta va fi explicat în capitolul dedicat cauzelor.
cauze
Cauza distrofiei musculare Duchenne este o mutație genetică care afectează cromozomul X. În acest cromozom, se află gena dystrophin, o proteină musculară esențială. Mutația genetică determină absența completă, în țesutul muscular, a distrofinei.
DISTROFIA
Dystrophin este o proteină conținută în celulele care alcătuiesc fibrele musculare . Acesta îndeplinește diverse funcții, în special:
- Combină membrana fibrei musculare, sarcolemia, cu membrana celulară și cu matricea extracelulară.
- Reglează mișcările ionului de calciu din interiorul celulei (NB: calciul este responsabil pentru contracția musculară).
În absența distrofinei, prin urmare, aceste procese sunt pierdute și celula musculară suferă un stres oxidativ letal.
PATOGENEZA ȘI ANATOMIA PATOLOGICĂ
Figura: distrofina din interiorul mușchiului . De pe site-ul: actionduchenne.org
Ce se intampla in interiorul celulei musculare ( myocyte ) fara distrofina?
Controlul fotbalului este mai mic și, pentru a plăti consecințele acestuia, sunt mitocondriile . Membranele celulare, pe de altă parte, devin fragile și se rup mai ușor. Aceste evenimente duc la moartea ( necroza ) celulei musculare.
În plus, mecanismul celular de reparare și înlocuire nu este suficient de rapid, în consecință, există o agravare progresivă a situației.
Toate acestea conduc la pierderea fibrelor musculare, observabile în iposthenia pacientului și la înlocuirea miocitălor cu țesutul conjunctiv ( fibroza ) și celulele adipoase . Pacientul, în această stare, prezintă mușchi lărgiți: țesutul conjunctiv și gras este responsabil. Aceasta este așa-numita pseudohipertrofie .
GENETICA
De ce distrofia musculară Duchenne afectează în mod predominant sexul masculin?
Femeia are două cromozomi X. Dacă numai unul dintre cei doi cromozomi este mutat și nu produce dystrophin, celălalt cromozom X intervine, cromozomul încă sănătoasă, care compensează deficiențele primului.
Omul, pe de altă parte, are numai un cromozom X în celulele sale. Dacă acest cromozom este mutat, nu există o sursă alternativă de distrofină, din care să se tragă. Prin urmare, această proteină fundamentală este complet absentă și apar tulburări musculare.
În realitate, chiar și unele femei cu un singur cromozom X mutați prezintă tulburări similare cu cele ale omului. Motivul precis este, în prezent, în studiu.
IERDITATE ȘI TRANSMISIE
Distrofia musculară Duchenne aparține categoriei de boli genetice, a căror moștenire este legată de cromozomul X.
Femeia, cu un cromozom X mutant, se numește un purtător sănătos al bolii. Aceasta înseamnă că el poate juca o viață normală și poate avea copii, după ce sa alăturat unui bărbat sănătos. Cu toate acestea, copiii pot moșteni cromozomul X mutant și:
- Dacă sunt bărbați, au șanse de 50% să se nască sau să fie bolnavi sau sănătoși.
- Dacă sunt femei, au o șansă de 50% de a fi născuți sau purtători sănătoși sau sănătoși.
Figura: uniunea dintre un purtător sănătos de distrofie musculară Duchenne și un bărbat sănătos. Copiii au o șansă de 50% să moștenească cromozomul X mutant. O femeie poate fi transportoare sănătoasă sau sănătoasă; un bărbat poate fi sănătos sau bolnav. De pe site-ul web: fsrmm.ch
NB: se consideră numai uniunea dintre un purtător de sex feminin și un bărbat sănătos, deoarece un om care suferă de DMD nu este în măsură să aibă o viață normală.
Mama este întotdeauna un transportator SANA?
Datorită testelor genetice moderne, sa observat că aproximativ jumătate dintre părinții DMD nu prezintă nici o anomalie cromozomială.
Prin urmare, când se schimbă cromozomul X la copii?
Ipoteza este că o mutație spontană are loc în ovocul matern sau în timpul dezvoltării embrionare a fătului.
simptomele
Pentru mai multe informații: Simptomele distrofiei Duchenne
Distrofia musculară de la Duchenne provoacă slăbirea ( hiposthenia ) și atrofia mușchilor voluntari, care se separă de trunchi și permit mișcările membrelor inferioare și superioare.
Apariția primelor simptome apare între 2 și 4 ani de viață. După aceasta, starea de sănătate se înrăutățește progresiv.
La început, pacientul are dificultăți în a merge și a alerga. Ulterior, se luptă și pentru mișcarea brațelor și a gâtului. Între 10 și 20 de ani, hipostenia progresează și afectează aproape toți mușchii, inclusiv mușchii involuntare netedă.
În cele din urmă, deși sunt mai puțin frecvente, pot apărea deficite cognitive / comportamentale.
TULBURARI DE MOTOR
Caracteristicile caracteristice ale motorului sunt:
- Întârzierea primilor pași (NB: poate apărea și la copii sănătoși)
- Dificultate de mers pe jos, alergare, sărituri și alpinism, datorită ipostheniei muschilor membrelor inferioare
- Plimbarea se balansează, asemănătoare cu cea a unei gâște. Se numește mers "anserina" sau "înclinarea"
- Hypenenia muschilor membrelor superioare și ale gâtului
- Dificultate să te ridici de la sol. Pacientul "urcă" pe sine, sprijinindu-și membrele și genunchii superioare ( semnul lui Gower )
- Extinderea vițeilor datorită pseudohipertrofiei
- Scolioza și hiperlordoza lombară, pentru iposthenia musculaturii flexorului șoldului
- Contracte, datorită imobilității prelungite
Confruntat cu aceste simptome, pacientul este forțat într-un scaun cu rotile. Utilizarea scaunului rulant poate începe deja în timpul pubertății.
TULBURĂRI COGNITIVE
Pacienții cu DMD suferă de deficite cognitive și comportamentale în unele cazuri. Cele mai frecvente sunt dislexia și tulburarea de hiperactivitate cu deficit de atenție ( ADHD ).
COMPLICAȚII
Începând cu vârsta de 8-10 ani, imaginea simptomatică a pacienților cu DMD începe să se complică.
Hipostitenia afectează toți mușchii corpului, inclusiv cei involunțioși. Mijloacele respiratorii, cele ale miocardului (mușchiul inimii), chewerele etc. sunt slăbite. Efectele acestor complicații sunt dramatice: pacientul respiră cu dificultate și nu se poate hrăni.
Treptat, prin urmare, abilitățile motorii sunt reduse progresiv, iar imobilitatea forțată, care rezultă, provoacă osteoporoză și diferite tulburări articulare. Deja la vârsta de 20 de ani, pacienții sunt sever debilitați și "fizic" fragili.
Următorul tabel rezumă principalele complicații ale distrofiei musculare Duchenne:
| complicaţiile | Scurtă descriere |
| Tulburări respiratorii | Respiratorii musculare slăbesc. Pacientul prezintă "dificultăți de respirație" și are dificultăți de tuse. Tusea dificilă predispune la infecții pulmonare, deoarece germenii nu mai sunt excretați. |
| Tulburări cardiace | Cardiomiopatie datorită miocardului slab. Consecințele sunt:
|
| Osteoporoza | Oasele devin slabe, datorită imobilității forțate și tratamentului terapeutic pe bază de steroizi |
| Tulburări digestive |
|
| Tulburări ale articulațiilor | Hipostenia și imobilitatea determină o contracție a tendoanelor. Reflexele de tendință lipsesc, în special reflexul achilu |
diagnostic
Diagnosticul inițial al distrofiei musculare Duchenne se poate baza pe observarea semnelor caracteristice menționate mai sus: de fapt, mersul "anxietății" pacientului și modul în care acesta din urmă se ridică de la sol (semnul lui Gower) sunt semne ale ipostheniei la nivelul membrele inferioare.
Există, de asemenea, mai multe teste de laborator, ale căror rezultate sunt considerate foarte fiabile.
Acestea constau în:
- Teste de sânge
- Biopsie musculară
- Musculare
- Teste genetice
Examenul de sânge
O enzimă, creatinkinaza (CK), este conținută în sânge. Pacienții cu DMD au doze foarte mari de creatinkinază, de 10 până la 100 de ori mai mult decât în mod normal. În schimb, nivelele enzimatice nemodificate exclud distrofia musculară Duchenne. Prin urmare, este un test fiabil, deși ar trebui precizat că fiecare distrofie musculară, nu doar cea a lui Duchenne, cauzează o creștere a creatinkinazei.
BIOPSIA MUSCULARĂ
Biopsia musculară este următorul pas în testarea creatinkinazei. De fapt, analiza unei mostre de țesut muscular permite cunoașterea celulelor care o compun, starea fibrelor musculare și a nivelurilor de distrofină. Secțiunea unei bucăți de mușchi este efectuată sub anestezie locală.
Ce caracteristici trebuie să aibă biopsia pentru confirmarea diagnosticului de DMD?
- Absența completă a distrofinei (niveluri scăzute caracterizează alte forme de distrofie musculară).
- Prezența țesutului fibro-adipos, în loc de țesutul muscular (semn de pseudohipertrofie).
- Degenerarea fibrelor musculare.
electromiografie
Electromiografia este utilizată pentru a evalua potențialul de acțiune, care declanșează contracția musculară. Principiul, pe care se bazează acest examen instrumental, este destul de complicat. Este suficient să spunem că sunt utilizați electrozi de suprafață, care măsoară capacitatea mușchilor respiratori.
TESTURI GENETICE
Testele genetice evidențiază orice mutații ale materialului genetic (ADN), care formează cromozomii. Ea poate fi efectuată pe eșantionul de sânge al pacientului sau înainte de naștere pe o probă de lichid amniotic.
În primul caz, se face o retragere simplă și rapidă.
În al doilea caz, avantajul unui diagnostic prenatal se opune unui pericol pentru sănătatea fătului legat de procedură.
tratament
Din păcate, nu există o terapie specifică pentru distrofia musculară Duchenne.
Tratamentul, până în prezent, constă numai în controlul simptomelor descrise, pentru a îmbunătăți viața pacienților cu DMD. În prezent, sunt încă testate unele abordări terapeutice bazate pe tehnici de biologie moleculară.
Controlați simptomele distrofiei musculare Duchennesignifica:
- Promovarea activității motrice a pacientului și slăbirea lentă a mușchilor, folosind, de asemenea:
- Echipament fizioterapie și ortopedie
- Medicamente steroizi
- Tratarea, în timp util, a efectelor complicațiilor respiratorii, cardiace, digestive și osteo-articulare
ACTIVITATEA? MOTOR ȘI REABILITARE
Ambele sunt fundamentale dacă vrem să încetinim atrofia și slăbirea muschilor.
Încurajarea pacientului să se miște, pe cât posibil, servește la menținerea tonusului muscular și la prevenirea unor complicații. Exercitiile fizice, de fapt, pastreaza osteoporoza, constipatia si scolioza.
Fizioterapia constantă, educația posturală și folosirea tutorilor speciali păstrează, cel puțin parțial, mobilitatea articulară, tendonul și mușchiul.
DROGURI
Pacienții cu DMD iau steroizi orali (sau corticosteroizi ) pentru a menține masa și forța musculară. Acest tratament începe la vârsta de 5-8 ani. Fără această presupunere, mușchii ar degenera foarte repede. Prednisolon și deflazacort sunt cele mai frecvent utilizate steroizi.
NB: unul dintre efectele secundare ale steroizilor este excesul de greutate . Cu toate acestea, pacienții cu DMD își pierd progresiv tonusul muscular, rezultând că sunt, de obicei, foarte "slabi".
COMPLICAȚII ȘI TRATAMENT DE PREVENIRE
Complicațiile respiratorii și cardiace sunt cele mai dramatice consecințe ale distrofiei musculare Duchenne, deoarece acestea pun în pericol viața pacientului. Prin urmare, au fost elaborate contramăsuri terapeutice și preventive. Aceste remedii constau în vaccinări care protejează împotriva infecțiilor virale ale tractului respirator, a medicamentelor și a echipamentului respirator portabil .
Pentru complicațiile osteo-articulare, beneficiile activității motorii au fost deja menționate. La acestea se adaugă tratamente pe bază de suplimente de vitamine și chirurgie.
În cele din urmă, afecțiunile digestive pot necesita, de asemenea, intervenții chirurgicale minore și aportul anumitor medicamente, care facilitează digestia.
Tabelul următor prezintă tratamentul și măsurile preventive ale celor mai frecvente complicații.
| complicație | tratament | profilaxie |
| Tulburări respiratorii | vaccinuri:
| Verificări periodice:
|
| Tulburări cardiace | Medicamente pentru tratamentul cardiomiopatiei:
| Verificări periodice:
|
| Tulburări digestive | medicamente:
| Dieta bogată în fibre |
| Osteoporoza | Pentru a face oasele "mai puternice":
| Activitate motorie stimulativă |
| Tulburări ale articulațiilor | Chirurgie:
| Activitate motorie stimulativă |
prognoză
Distrofia musculară a DMD afectează în mod semnificativ durata și calitatea vieții pacienților. Aproximativ 10 ani, scaunul cu rotile este deja necesar; la 20 de ani, complicațiile respiratorii și cardiace sunt într-un stadiu mai avansat și cauzează adesea deces. Prin urmare, prognosticul nu este niciodată pozitiv.
Cu toate acestea, progresele în medicină și fizioterapie au prelungit speranța de viață a pacienților. Astăzi, speranța medie de viață pentru o persoană cu DMD este de 27-30 de ani. Cu toate acestea, există excepții. De fapt, unii pacienți ating 40-50 de ani. Aceasta depinde de mai mulți factori, cum ar fi: severitatea DMD (diferită de pacient la pacient), îngrijirea familiei și tratamentul în timp util al complicațiilor.
Cercetarea
Înțelegerea mecanismelor care provoacă o boală este un mare ajutor în experimentarea cu noi terapii. Mai multe grupuri de cercetare din lume (inclusiv Italia) studiază în detaliu distrofia musculară Duchenne pentru a dezvolta abordări terapeutice mai eficiente decât cele actuale.
În acest moment (martie 2014), rezultate promițătoare provin din:
- Cercetare privind îmbunătățirea terapiei cu steroizi . Evaluați tipul și doza celor mai eficiente steroizi pentru a menține tonusul muscular și forța.
- O terapie genică, numită " exon skipping ". Aceasta este o tehnică specială de biologie moleculară capabilă să restabilească sinteza proteinei dystrophin. Experimentul a atins faza umană.
- O terapie celulară, bazată pe utilizarea celulelor stem . Experimentarea este în faza animală.
- Studii farmacologice. Se evaluează mai multe medicamente, cele mai cunoscute fiind PTC124 . Experimentele se află în faza animală.
Este necesar să așteptați încă câțiva ani pentru a afla cât de eficiente sunt aceste terapii. Scopul cercetatorilor este de a inlocui tratamentele actuale, care doar amelioreaza simptomele, cu un tratament specific pentru distrofia musculara Duchenne.
