morfologie
La nivel macroscopic putem observa în boala Alzheimer un grad variabil de atrofie (reducerea masei țesuturilor sau organelor) corticale, caracterizată prin mărirea canelurilor parietale, accentuată mai mult în lobii frontali, temporali și parietali. Această atrofie este compensată printr-o mărire a cavităților ventriculare secundare la pierderea parenchimului (figura 1). În special, în stadiile avansate ale bolii, structurile lobului temporal medial, incluzând hipocampul, cortexul entorhinal și amigdala, atrofiează sever, având în vedere implicarea lor începând cu stadiile timpurii ale bolii.
În plus, boala Alzheimer prezintă, de asemenea, modificări microscopice, cunoscute sub denumirea de plăci senil extracelulare și clustere neurofibrilare intracelulare, care reprezintă baza diagnosticului histologic. Odată cu progresia bolii, apare o pierdere gravă a neuronului însoțită de glioză (proliferarea circumscrisă sau difuză, de natură reactivă, a celulelor neurolizei, adică a celulelor care formează stria suportă a țesutului nervos), în aceleași regiuni unde prezența plăcilor și a grupurilor neurofibrilare este mai mare.
Figura 1. Secțiunea coronară a creierului: diferențele dintre creierul normal și creier afectat de AD (sursa de imagine wikipedia).
patogeneza
Boala Alzheimer este caracterizată în principal de două leziuni tipice: acumularea extracelulară de plăci senile constând în principal din peptida β-amiloidă (Aβ) și din grupurile neurofibrilare intraneuronale, formate din proteine tau hiperfosforilate.
- Placile senile pot fi găsite la nivelul zonelor cerebrale, cum ar fi hipocampul, amigdala și neocortexul.
Peptida Ap derivă dintr-o tăiere proteolitică a precursorului proteinei amiloid (APP), prin β-secretaza. Această tăiere generează un fragment carbox terminal de 99 de resturi (CTF sau C99) care este apoi tăiat cu β-secretază pentru a genera fragmente de Aβ de diferite lungimi. Se știe că cea mai abundentă specie de Ap este constituită din fragmentul Ap40. Un alt fragment cunoscut care se formează din tăietura proteolitică, mai puțin abundentă decât Aβ40, este Aβ42, mai predispus la formarea fibrilelor amiloide, care se acumulează ca specii Aβ în creierul unui individ cu boala Alzheimer.
- O altă componentă prezentă în boala Alzheimer este clustele neurofibrilare formate din mănunchiuri de filamente prezente în citoplasma neuronilor. Grupările neurofibrilare sunt insolubile și par a fi rezistente la procesele de proteoliză in vivo, rămânând astfel prezente în secțiunile de țesut pentru o lungă perioadă de timp după moartea neuronală. Prin observarea structurii, masele fibrilare sunt formate din filamente duble și filamente liniare cu compoziție similară. Analizând compoziția, filamentele dublu-catenare sunt mai compuse din proteine tau hiperfosforilate. Tau este o proteină axonală, asociată cu microtubuli care facilitează asamblarea acesteia.
Alte modificări neuropatologice importante în boala Alzheimer includ disfuncția mitocondrială, leziunea neuronală oxidativă, pierderea sinaptică și degenerarea axonală.
Aspecte neurochimice
Așa cum s-a explicat deja, peptida Ap, derivată din tăierea proteolitică a precursorului APP, reprezintă o componentă neurotoxică a bolii Alzheimer . În mod specific, sa presupus că Aβ poate fi important pentru funcțiile normale ale creierului și, dacă depășește anumite concentrații, poate deveni neurotoxic. În plus, ambele agregate și diferite izoforme de Ap pot avea un rol biologic, fiziologic sau patologic diferit, determinând și participând la etapele ulterioare ale bolii. De fapt, sa observat că Aβ acționează ca un neuromodulator, afectând eliberarea unor neurotransmițători în absența unor semne evidente de neurotoxicitate.
De exemplu, rolul neuromodulator al Aβ, într-un context fiziologic, ar putea avea o semnificație importantă pentru echilibrul corect al sistemului neurotransmițător. De fapt, se știe că acest sistem constă din neurotransmițători, substanțe care transmit informații între celulele care alcătuiesc sistemul nervos, neuronii, prin transmisie sinaptică.
În condiții patologice, în schimb, transmisia sinaptică mediată de Ap poate fi legată de modificarea neurotransmisiei înainte de evenimentele neurodegenerative. Ca rezultat al acestor modificări, pot apărea tulburări cognitive și non-cognitive timpurii, în funcție de sistemele afectate de neurotransmițător și de zonele diferite ale creierului implicate.
Modificările sistemelor neurotransmițătoare și ale mecanismului de transducție a semnalului în creierul persoanelor afectate de boala Alzheimer sunt foarte complexe. Unul dintre sistemele modificate privește sistemul de semnalizare colinergic, care implică neurotransmitatorul acetilcolină. De fapt, sa demonstrat că persoanele afectate de boala Alzheimer au o transmisie colinergică redusă la nivelul cortexului și hipocampului, zone importante ale creierului responsabile de fenomene cum ar fi învățarea și memoria. În plus față de acest sistem de neurotransmițători, s-au observat, de asemenea, modificări ale bolii Alzheimer la nivelul sistemului serotoninergic noradrenergic, precum și glutamatul și GABA.
