endotelinei

Rolul biologic

După cum sugerează și termenul în sine, endotelina este o familie de peptide secretate de celulele endoteliale. Acțiunea lor este vasoconstrictivă și foarte hipertensivă.

Fiziologia endoteliului

În general, celulele endoteliale constituie căptușeala interioară a vaselor de sânge, reprezentând astfel elementul de contact dintre sânge și peretele arterial. Această interfață, considerată o singură acoperire, este în prezent descrisă ca un organ real, dinamic și complex. Dintre cele mai cunoscute substanțe secretate cu aproximativ 3 kg de endoteliu prezente într-un organism mediu, amintim:

Oxidul de azot: gaz eliberat rapid ca răspuns la diferite stimuli vasodilatori și apoi inactivat în câteva secunde, efectuează o acțiune vasodilatatoare, apoi hipotensivă și inhibă producerea de ET-1
Endotelina (ET-1): peptidă cu acțiune vasoconstrictivă, deci hipertensivă, care se ridică lent și durează de la minute la ore. Sinteza sa pare să crească și cea a oxidului nitric, care la rândul său reduce vasoconstricția indusă de endotelină cu efect de echilibrare
Prostacyclinele (PGI2): inhibă agregarea plachetară și acționează ca vasodilatatoare

În mod normal, există un echilibru între factorii vasoconstrictivi și cei vasodilatori, dar atunci când endotelina este sintetizată în cantități excesive, aceasta contribuie la apariția hipertensiunii și a bolilor de inimă.

În prezent sunt cunoscute trei izoforme de endotelină :

Endotelin-1 (ET-1) este o peptidă cu 21 de aminoacizi: este singura sau în orice caz principala izoformă sintetizată de endoteliu, izolată pentru prima dată de Yanagisawa în 1988; este, de asemenea, sintetizat într-o măsură mai mică de mușchiul neted, intestinul și glandele suprarenale, și în cantități bune, de asemenea, de rinichi și creier

Endotelinele ET-2 și ET-3, pe de altă parte, sunt peptide, întotdeauna compuse din 21 de aminoacizi, sintetizate în alte locuri ale corpului: ET-2 este distribuit mult mai puțin pe scară largă și este prezent în principal în rinichi și intestin; ET-3 este concentrat în creier, plămâni, intestine și suprarenale

Sinteza și funcțiile biologice

Sinteza ET-1, prezentată schematic în figură, este foarte complexă: pornește de la o moleculă precursor mare, preprodendotelina, care apoi suferă o serie de intervenții enzimatice care o reduc mai întâi la "endotelină mare" (mare ET) și apoi - prin acțiunea enzimei de conversie a endotelinei (ECE-1 sau a enzimei de conversie a endotelinei ) - la endotelină 1 (ET-1).

Sinteza endotelinei-1 este stimulată de numeroși factori cu acțiune vasoconstrictivă, eliberată în timpul traumelor sau stărilor inflamatorii

trombina, angiotensina II, catecolamine, vasopresina, bradikinina, hipoxia, citokinele proinflamatorii (interleukina-1, factorul de necroză tumorală)

în timp ce este inhibată de:

oxid de azot, peptide natriuretice, heparină, PGE2, PGI2, stres de debit mare

funcţii

În plus față de proprietățile vasoconstrictive puternice adresate în principal vaselor coronare, renale și cerebrale cu o intensitate de 10 ori mai mare decât cea a angiotensinei - endotelina 1 are, de asemenea, o acțiune:

pozitiv inotropic pe inimă (crește forța de contracție)
de stimulare a proliferării celulare, cu un efect mitogen asupra celulelor musculare netede vasculare
modulator al activităților sistemului simpatic și al sistemului renină angiotensină

Sens clinic

În condiții fiziologice, concentrația sanguină a ET-1 este destul de scăzută și, în orice caz, mai mică decât cea care poate exercita acțiunea vasoconstrictivă. Endotelina joacă un rol major în menținerea tonusului vascular bazal, acționând în sinergie cu alți factori.

În plus față de creșterea tensiunii arteriale, entotelina-1 joacă un rol important în inflamație și în aterogenesis. De fapt, o creștere masivă a nivelului plasmatic al endotelinei apare în cazul evenimentelor cardio-vasculare severe, cum ar fi șocul cardiogen, infarctul miocardic acut, intervențiile chirurgicale majore și transplantul hepatic.

concentrația de plasmă ET este cea mai mare în stadiile incipiente ale infarctului miocardic acut și scade treptat în următoarele ore
în cazul unui infarct miocardic acut complicat, valorile endotelinei rămân ridicate chiar și pentru câteva zile.

Ca marker de laborator, nivelurile de endotelină-1 par invers proporționale cu timpul de supraviețuire al pacientului (cu cât starea pacientului este mai persistentă și mai ridicată):

Nivelurile endotelinei-1 sunt de asemenea ridicate în prezența:

hipertensiunea pulmonară
insuficiență cardiacă
insuficiență renală
ischemia renală
ciroză și ascite

în timp ce în prezența hipertensiunii arteriale, datele experimentale par a fi oarecum discordante, astfel încât, în general, nivelurile de endotelină pot fi suprapuse cu cele găsite la pacienții cu normotensivitate. În general, cu toate acestea, nivelurile de ET-1 sunt mai mari la hipertensivi cu boală avansată, probabil din cauza complicațiilor vasculare legate de hipertensiune.

Receptori endotelin

Pentru a-și desfășura acțiunea, endotelina interacționează cu cel puțin două subtipuri diferite de receptori:

ET-A:
- EFECTUL HIPERTENSIV → vasoconstricție, forța de contracție crescută a inimii și concentrația de sânge aldosteron, determinând retenția de sodiu
- o afinitate ridicată pentru ET-1 și într-o măsură mai mică pentru ET-2
- exprimată în principal în mușchiul neted vascular
ET-B:
- Efectul HYPOTHENSIV → stimularea acestor receptori - secundar creșterii producției de oxid nitric - induce vasodilatația cu scopul de a modula (amortiza) efectele vasoconstrictive și mitogene ale endotelinei
- egalitate egală pentru cele trei izoforme
- exprimată în principal la nivelul celulelor endoteliale și ale mușchilor netezi

De asemenea, a fost propusă existența unui al treilea tip de receptor

ET-C:
- EFECTUL HYPOTHENSIV
- afinitate ridicată pentru ET-3
- exprimată în principal la nivelul sistemului nervos

Endotelină și medicamente antihipertensive

Clarificat, cel puțin în termeni generali, rolul biologic al endotelinei, eforturile cercetătorilor s-au concentrat asupra sintezei medicamentelor capabile să blocheze legarea la receptorul ET-A sau să reducă sinteza acestuia prin blocarea activității enzimei ECE. 1 ( enzima de conversie a endotelinei ); în ambele cazuri, scopul medicamentului a fost acela de a anula efectul vasoconstrictor, de aceea hipertensiv, al endotelinei, obținând astfel medicamente foarte utile în tratamentul hipertensiunii și prevenirea complicațiilor acesteia, în special la nivelul renal.

Un medicament introdus recent este bosentan, un antagonist de receptor dublu ETa și ETB, administrat pe cale orală și utilizat în tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare. Alte medicamente, cum ar fi ambrisentan și sitaxentan, se comportă ca antagoniști selectivi ai receptorului ETa.