generalitate
Motivul pentru care o persoană se îmbolnăvește de boala Parkinson până în prezent nu a fost încă pe deplin clarificată.
Au fost efectuate numeroase experimente și, în urma rezultatelor obținute, sa ajuns la concluzia că cauzele responsabile pentru această patologie par a fi multiple.
Dintre factorii implicați în dezvoltarea bolii Parkinson, aspectele legate de îmbătrânire, genetică, mediu și toxine exogene sunt de asemenea interesante, precum și viruși, factori endogeni, leziuni ale celulelor, prezența unor cantități mari de fier și apoptoza (proces programat de moarte celulară).
îmbătrânire
În boala Parkinson, procesul biochimic, în principal responsabil pentru manifestările clinice, este reducerea unui neurotransmițător, dopamina, care este esențială pentru executarea armonioasă a mișcărilor. Acest neurotransmițător este produs în mod normal de celulele pigmentate ale substanței negre și se pare că reducerea producției de dopamină se datorează unei degenerări masive a neuronilor nigrali. Cu toate acestea, sa demonstrat, de asemenea, că în procesul de îmbătrânire normală există o degenerare progresivă a neuronilor mesencefalici. Semnificația este că, odată cu trecerea la vârstă, suntem martorii unei reduceri fiziologice a neuronilor nigrali (400.000 de unități la naștere, 25% reducere la vârsta de 60 de ani la indivizi sănătoși normali).
Aceste rezultate au făcut posibilă ipoteza că boala Parkinson ar putea fi cauzată de un proces de îmbătrânire accelerată. Cu toate acestea, nu este clar încă cum acest proces de îmbătrânire interesează atât selectiv nucleele pigmentate ale portbagajului. Prin urmare, este posibil ca vârsta să poată schimba sensibilitatea neuronilor dopaminergici la alți factori responsabili de boală, cum ar fi insultele exogene acute (toxicitate ocazională, factorul de mediu, agentul viral) sau endogen, cum ar fi metabolismul catecholaminergic citotoxic utilizează așa-numitele "catecolamine", care sunt adrenalină, noradrenalină și dopamină), deosebit de dăunătoare pentru unele populații neuronale și nu pentru altele care utilizează același neurotransmițător.
genetică
Pe de altă parte, ținând seama de genetică, în ceea ce privește boala Parkinson, există în mod evident un mare interes în încercarea de a afla ce genă este responsabilă pentru majoritatea cazurilor de boală. Între anii 1969 și 1983, studiile au fost efectuate de mai multe grupuri de cercetători pe perechi de gemeni homozigoți. Rezultatele acestor cercetări independente au arătat că factorii genetici au avut un rol slab sau chiar limitat în cauzele bolii Parkinson. Pe baza acestor studii trecute, ipoteza unei patogeneze ereditare a fost exclusă pentru o lungă perioadă de timp. În ultimii ani, totuși, au fost descrise unele genealogii în care boala este transmisă în mod autosomal.
Mediul și toxinele exogene
De asemenea, sa emis ipoteza că expunerea la anumiți agenți exogeni poate contribui la dezvoltarea bolii Parkinson. De fapt, unele studii realizate în anii 1980 au observat că dependenții de droguri care luau heroină sintetică, a cărui co-produs a fost reprezentat de MPTP (1-metil-4fenil-1, 2, 3, 6-tetrahidropiridină), au dezvoltat un sindrom Parkinson care a prezentat leziuni, atât anatomic cât și patologic, la nivelul substanței negre și care a răspuns bine la L-dopa. MPTP este neurotoxic, dar în sine ar fi inofensiv. Odată introdus în organism, la nivelul sistemului nervos central este capturat de celule care metabolizează, prin activitatea monoaminooxidazei tip B (MAO-B), conducând la producerea unui ion activ, 1-metil-4-fenilpiridină sau MPP +. Odată produs, acest ion se acumulează în interiorul neuronilor dopaminergici, utilizând sistemul de recaptare a dopaminei. Odată reactivat, se concentrează la nivelul mitocondriilor, unde acționează ca un inhibitor selectiv al complexului respirator I (NADH CoQ1 reductaza). După această inhibare, există o reducere a producției de ATP și, în consecință, o scădere a eficienței pompei de protoni Na + / Ca ++. Apoi, există o creștere a concentrației intracelulare a ionilor de Ca ++, o creștere a stresului oxidativ datorată creșterii dispersiei electronilor în complexul I și o creștere a producției de ion de superoxid de mitocondrie. Toate acestea conduc apoi la moartea celulelor.
Interesul pentru acest tip de observație este foarte important deoarece, pe lângă posibilitatea de a produce modele experimentale de boală Parkinson la animale, se știe că multe dintre substanțele utilizate în agricultură, cum ar fi erbicidele și pesticidele precum Paraquat sau Cyperquat, sunt compuse din substanțe cu o structură similară MPTP sau ionului MPP +.
În conformitate cu aceste observații, de fapt, datele epidemiologice au arătat că cei care utilizează aceste substanțe, dar nu și consumatorii de produse tratate cu aceste substanțe, se îmbolnăvesc mai ușor decât boala Parkinson.
În urma acestor observații, se naște linia de gândire că cauza bolii Parkinson ar fi direct legată de expunerea acută sau cronică la substanțe precum MPTP sau similare, găsită în alimente, aer, apă. sau în alte părți ale mediului din jurul nostru. Conform acestei linii de gândire, există ipoteza ecologică, conform căreia, ca urmare a mai multor cercetări epidemiologice efectuate asupra persoanelor sănătoase și indivizilor afectați de boala Parkinson, sa constatat că bolii Parkinson au fost mai expuși la substanțe cum ar fi de exemplu erbicide sau insecticide sau au desfășurat activități agricole, au băut bine apă sau au petrecut cea mai mare parte a vieții lor în mediul rural în număr mai mare decât persoanele sănătoase, considerate ca un grup de control. Cu toate acestea, studii recente au arătat că singurul adevărat factor de risc independent în rândul indivizilor parkinsonieni și al persoanelor sănătoase este expunerea la erbicide și pesticide.
În plus, printre diferitele neurotoxine prezente, altele au fost identificate ca fiind periculoase, inclusiv n-hexan și metaboliții săi, substanțe conținute în mod obișnuit în cleiuri, vopsele și benzină . De fapt, indivizii parkinsonieni care au fost expuși la solvenți de hidrocarburi au prezentat caracteristici clinice mai slabe decât persoanele cu boala Parkinson care ar fi putut conduce la un stil de viață mai bun. Toate acestea au dus la un răspuns mai rău la tratamentul medicamentos de către pacienții afectați de boală care au fost expuși anterior la hidrocarburi, iar rezultatul a fost o imagine clinică mai severă și mai puțin gestionabilă.
Este important să ne amintim că printre toxinele de mediu, monoxidul de carbon, manganul, disulfura de carbon și ionii de cianură pot fi responsabili de boala Parkinson. În acest caz, totuși, aceste toxine vizează globus pallidus mai degrabă decât substanța neagră.
Cu toate acestea, globus pallidus face parte din ganglionii bazali, care vor fi discutate în capitolele ulterioare.
Virusuri și agenți infecțioși
Pe lângă toxinele descrise mai sus, ipoteza privind implicarea virusurilor ca responsabile de boala Parkinson nu lipsea nici. De fapt, în 1917, în urma epidemiei encefalitei letargice de către Von Economo, au fost găsite un număr mare de cazuri de boală Parkinson. Cu toate acestea, după nedeterminarea virusului și dispariția acestuia în 1935, această ipoteză nu mai era urmată. Până în prezent, nu sa demonstrat că nici un agent infecțios provoacă boala Parkinson fie la om, dar nu la animal.
Factori endogeni
Un interes mai mare, totuși, a ridicat ipoteza factorilor endogeni . În special, un rol important pare să fie jucat de stresul oxidativ sau pur și simplu "patologia de la radicalii liberi".
Se știe că radicalii liberi de oxigen sunt caracterizați de un electron nepermanent în așa-numitul orbital extern. Radicalii sunt formații extrem de instabile, reactive și citotoxice. Organismul nostru produce radicali de oxigen liber ca o consecință a activităților celulare normale, cum ar fi: fosforilarea oxidativă, catabolismul bazelor purinice, modificările induse de procesele inflamatorii și, de asemenea, urmărirea catabolismului catecolaminelor, inclusiv dopamina.
Radicalii liberi de oxigen includ radicalul superoxid anionic, hidroperoxilul, hidroxilul și oxigenul singlet. Peroxidarea acestor radicali conduce la formarea de peroxid de hidrogen sau peroxid de hidrogen. Peroxidul de hidrogen este reactiv la substanțele de tip organic, dar este capabil să interacționeze cu metalele de tranziție (fier și cupru), generând astfel radicalul hidroxil cel mai reactiv. După formarea lor, radicalii liberi, datorită instabilității lor ridicate, sunt capabili să se lege de orice parte a fiecărei molecule biologice. Aceste molecule includ ADN, proteine și membrane lipidice. Astfel, radicalii liberi sunt, de asemenea, capabili să modifice acizii nucleici, să facă inactivi proteinele structurale și funcționale și să degradeze permeabilitatea și mecanismele de pompare și transport a membranei. Pentru a evita problema cauzată de radicalii liberi, în condiții fiziologice, celulele prezintă numeroase sisteme, enzimatice și nu, capabile să împiedice efectele secundare ale radicalilor liberi. Cu toate acestea, atunci când echilibrul dintre mecanismele de apărare și factorii care promovează formarea radicalilor liberi este modificat, rezultatul este stresul oxidativ.
Una dintre zonele cele mai sensibile la stresul oxidativ este sistemul nervos central, datorită consumului ridicat de oxigen și conținutului ridicat de substraturi oxidabile (acizi grași polinesaturați), a ionilor metalici (care cresc reacțiile radicale) și a catecolaminelor . După cum este descris în prima parte, neuronii din substanța neagră sau substanțialigra sunt bogați în dopamină. De asemenea, trebuie adăugat că protecția antioxidantă a creierului este slabă; de fapt, există o concentrație scăzută de glutation (care are proprietăți antioxidante) și vitamina E, și pe lângă aceasta există aproape o absență a catalazei (enzima aparținând clasei oxidoreductazelor implicate în detoxificarea celulei prin specii reactive de oxigen) . Prin urmare, aceste leziuni toxice pot accelera pierderea progresivă a neuronilor dopaminergici la nivelul nigrei.
În ciuda cadrului oferit de teoria radicalilor liberi, există și alți factori considerați printre cauzele bolii Parkinson. Acestea includ afectarea celulară, care se bazează pe disfuncția mitocondrială, în special asupra complexului respirator I. De fapt, unele studii au arătat că activitatea lanțului respirator în creierul unui individ care suferă de Parkinson a arătat o reducere de 37% a activității complexului I, lăsând neschimbate activitățile complexelor II, III și IV. Mai mult, această reducere selectivă a activității complexe I pare să fie limitată la substanța neagră și în special la pars compacta.
De asemenea, s-a observat că în substanța neagră a indivizilor parkinsonieni există o prezență ridicată de fier . În condiții fiziologice, neuromelanina leagă fierul nigral, în timp ce la pacienții cu boală Parkinson, fierul nigral nu poate fi izolat de neuromelanin. Fierul liber activează astfel o serie de reacții, cum ar fi reacția Fenton responsabilă de producerea de niveluri ridicate de peroxid de hidrogen, din care, așa cum s-a descris anterior, se formează radicali de oxigen liber.
Un alt fenomen important care trebuie luat în considerare este fenomenul de excitotoxicitate . Este o ipoteză conform căreia aminoacizii excitatori eliberați în cantități excesive ar putea să inducă neurodegenerarea. Mecanismul responsabil pentru activitatea neurotoxică se datorează legării aminoacizilor excitatori în principal la receptorii ionotropici de tip NMDA. Interacțiunea dintre substrat și receptor stimulează receptorul în sine, conducând astfel la un flux de ioni de Ca2 + în interiorul celulei. Ulterior, acești ioni de Ca2 + se acumulează în fracția solubilă a citoplasmei, determinând astfel activarea proceselor metabolice dependente de calciu.
apoptoza
În sfârșit, dar nu în ultimul rând, fenomenul apoptozei sau moartea celulară programată este considerat printre posibilele cauze ale bolii Parkinson. Apoptoza este un proces programat genetic, deci fiziologic. De fapt, celulele - pe baza semnalelor provenite din mediul înconjurător - sunt capabile să controleze procesele apoptotice. Expunerea neuronilor la anumiți mediatori exogeni sau endogeni poate, prin urmare, să influențeze controlul celular al apoptozei, inducând activarea sa și provocând astfel moartea neuronală. Recent, sa emis ipoteza că dopamina și / sau metaboliții săi pot juca un rol în patogeneza bolii Parkinson, deoarece ei par să poată induce o activare inadecvată a moartea celulelor programate.
