Scopul terapiei farmacologice a bolii Parkinson este înlocuirea deficienței dopaminei la nivelul striatumului, imitând stimularea fiziologică. Se știe că tratamentul principal constă în administrarea de levodopa, care are rolul de a crește concentrația de dopamină din creier .
Efectele pozitive ale levodopa sunt orientate spre simptomele motorii bolii, dar adesea acest medicament este responsabil pentru debutul dischineziei menționat în paragrafele anterioare. De aceea, am tendința de a amâna cât mai mult posibil tratamentul cu levodopa.
Din păcate, chiar și astăzi remedii pentru Parkinson sunt simptomatice și nu sunt capabile să conducă la o remisie a bolii.
medicamente
Pentru informații suplimentare: Medicamente pentru tratamentul bolii Parkinson
Cele mai utilizate medicamente vor fi descrise mai jos:
- Levodopa : (L-3, 4-dihidroxifenilalanina sau L-dopa) este precursorul fiziologic al dopaminei și, din acest motiv, este capabil să îmbunătățească simptomele bolii Parkinson. Din păcate, efectele secundare motorii și nemotorice limitează puternic potențialul său terapeutic. În ciuda tuturor, după 40 de ani de utilizare clinică, acesta este în continuare tratamentul optim pentru boala Parkinson. Se administrează în general pe cale orală și o parte din absorbția sa este la nivelul proximal al duodenului, din care, datorită unui sistem de transport activ, ajunge în sânge. Pentru a se răspândi în sistemul nervos central, levodopa trebuie să traverseze bariera hemato-encefalică. Acest lucru este permis de un sistem de transport dependent de sodiu, saturabil, comun altor aminoacizi aromatici.
Gradul de absorbție intestinală depinde de tipul de formulare utilizată (tablete sau formă lichidă), dar și de gradul de umplere și golire gastrică. Există factori limitativi care pot afecta negativ trecerea medicamentului în sistemul nervos central, cum ar fi mesele bogate în proteine (datorită concurenței care poate apărea între alți aminoacizi din intestin și levodopa). De exemplu, alți factori limitativi pot fi activitatea fizică, deoarece reduc fluxul sanguin mezenteric, vârsta individului (de exemplu la vârstnici levodopa este mai absorbit) și viteza de tranzit a tabletelor în intestin. În sfârșit, o viteză redusă de golire gastrică și aportul de medicamente anticholinergice determină o întârziere în atingerea ratei plasmatice a levodopa.
După absorbție, levodopa dispare rapid din fluxul sanguin și este în cea mai mare parte metabolizată la nivelul periferic de către dopa-decarboxilazele, care se găsesc în ficat, intestine și capilare. Acum este cunoscut faptul că, spre deosebire de L-dopa, dopamina nu este capabilă să traverseze bariera hemato-encefalică din cauza structurii sale chimice. Rămânând apoi la nivelul periferic, provoacă efecte adverse cum ar fi greața, vărsăturile și hipotensiunea ortostatică. Aceasta induce creșterea dozei de levodopa pentru a obține un beneficiu terapeutic.
Pentru a depăși această problemă, au fost formulați inhibitori ai dopa-decarboxilazei periferice, cum ar fi beserazida și carbidopa, care trebuie administrați în combinație cu levodopa pentru a îmbunătăți absorbția și a trece în sistemul nervos central. Acești inhibitori, prin urmare, permit reducerea dozei zilnice de medicament utilizată. Deoarece numai 1-3% din levodopa administrată este capabilă să ajungă la sistemul nervos central (unde este transformată în dopamină), cantitatea disponibilă pentru a-și îndeplini acțiunea la nivelul striatumului este foarte mică; prin urmare, au fost formulate preparate cu eliberare lentă pentru a îmbunătăți proprietățile farmacologice ale medicamentului. Aceste formulări permit menținerea celor mai stabile niveluri ale dopaminei striate și reducerea fluctuațiilor motorii la pacienții afectați de boala Parkinson. Principalul avantaj al acestor medicamente cu eliberare lentă constă în faptul că ele măresc efectul medicamentului și îmbunătățesc mobilitatea pe timp de noapte și dimineața. Cele două formulări principale cu eliberare lentă sunt Madopar®, constând din levodopa și beserazidă într-un raport 4: 1, și Sinemet®, care conține în schimb combinația dintre levodopa și carbidopa în combinație de 4: 1.
Există, de asemenea, preparate care au o absorbție rapidă, cum ar fi Madopar dispersabil, solubil în apă. Ea ajunge repede la locul de absorbție și permite rezolvarea așa-numitelor perioade de "oprire" postprandială. Unul dintre avantajele acestui tip de preparare este faptul că acesta poate fi utilizat la pacienții cu probleme de înghițire și oferă un răspuns rapid.
Alte tipuri de formulări prin care levodopa poate fi administrată pot varia de la pacient la pacient în funcție de efectele adverse pe care individul le prezintă. Se reamintește că un preparat farmaceutic care permite administrarea transdermică a levodopa a fost recent patentat. Acest preparat ar fi capabil să asigure penetrarea continuă a medicamentului prin piele, stabilizând concentrația acestuia în sânge și astfel depășind limitele datorate administrării non-continue a levodopei.
Persoanele care suferă de boala Parkinson, în urma tratamentului cu levodopa, petrec o primă perioadă numită " luna de miere terapeutică ", care durează de la 2 la 5 ani, când terapia aproape totală controlează simptomele, iar individul joacă un rol aproape o viață normală. De fapt, medicamentul este eficient în orice persoană care suferă de boala Parkinson, indiferent de durata, severitatea și vârsta de debut a bolii. Ulterior, totuși, există o fază în care există o scădere a eficacității levodopei, prin urmare, există o agravare a simptomelor bolii. Cu toate acestea, chiar și astăzi, în comparație cu alte terapii dopaminergice disponibile, terapia de substituție cu dopamină cu levodopa este totuși asociată cu o îmbunătățire mai mare a funcției motorii și o încetinire mai accentuată a progresiei disabilității. Mai mult, levodopa este una dintre cele mai bine tolerate medicamente, în special la persoanele în vârstă.
O altă clasă de medicamente utilizate în tratamentul bolii Parkinson este aceea a agoniștilor dopaminergici care stimulează direct receptorii dopaminergici localizați la nivelul post-sinapsei, fără a fi nevoie să fie transformați anterior în dopamină. Aceste medicamente sunt reprezentate de un grup heterogen de molecule, subdivizate în funcție de structura lor chimică în două subgrupuri, ergoline și non-ergoline . Să le vedem în detaliu.
- Bromocriptina, cunoscută sub denumirea comercială PARLODEL®: este un alcaloid al ergotaminei care stimulează în principal receptorii D2, serotoninergici și noradrenergici ai tulpinii creierului. Utilizarea acestui medicament se realizează pe cale orală, caracterizată prin absorbție rapidă; excreția are loc în bilă. O singură doză de bromocriptină este suficientă pentru a obține o îmbunătățire clinică la pacient la 30 până la 60 de minute după administrare. Prin urmare, este un medicament eficace atât la doze mici cât și la doze mari, dar în cazul în care manifestarea efectelor secundare este dependentă de doză. Printre cele mai frecvente efecte secundare ale bromocriptinei se numără greața, vărsăturile, hipotensiunea ortostatică, halucinațiile, confuzia mentală, vasospasmul la nivelul extremităților. În comparație cu monoterapia, este de preferat utilizarea acestuia în asociere cu levodopa.
- Lisuride (DOPERGIN®, CUVALIT®): este un alcaloid ergk polisintetic ergk solubil în apă care stimulează receptorii post-sinaptici D2 în striatum. De asemenea, acționează ca un antagonist parțial al D1 și agonist slab față de 5HT post-sinaptic. De asemenea, în acest caz, administrarea orală este planificată și medicamentul este caracterizat printr-o bună absorbție. Efectul durează 2-4 ore. Lysurida este utilizată pe cale orală atât în monoterapie cât și în combinație cu alte medicamente și este foarte eficientă în reducerea simptomelor bolii Parkinson, incluzând tremor. Lisurida poate fi utilizată, de asemenea, subcutanat sau intravenos, ducând la reducerea fluctuațiilor motorii și a efectelor secundare.
În timp ce prezența dopaminei presinaptice este necesară datorită acțiunii bromocriptinei, acțiunea lizuridei este independentă.
- Pergolidă (NOPAR®): derivat ergol semisintetic, similar cu bromocriptina, dar cu durată lungă de acțiune (peste 16 ore). Pergolida stimulează D2 și, de asemenea, slab D1, iar acest lucru îmbunătățește eficacitatea acestuia deoarece are efecte pozitive asupra fluctuațiilor motorii. Cu toate acestea, în timp, se pare că pergolidul își pierde eficacitatea, probabil datorită unui mecanism de reglare a receptorilor dopaminergici în jos.
- Cabergoline (CABASER®, DOSTINEX®): agonist ergolină al receptorilor D2 și D1 și agonist slab al receptorului 5HT. Are un timp de înjumătățire cuprins între 24 și 65 de ore, astfel încât avantajul ar fi menținerea nivelurilor farmacologice constante și prelungite. Utilizarea este pentru administrarea orală, în care există o bună absorbție în gastrointestinală. Acesta a fost deosebit de util atunci când este administrat în combinație cu levodopa, deoarece împreună cele două medicamente determină o reducere a perioadei "off", ceea ce este deosebit de util în stadiile avansate ale bolii Parkinson. De asemenea, s-a observat că monoterapia este eficientă în stadiile incipiente ale bolii, chiar dacă după cinci ani, aproximativ 64% dintre pacienți necesită utilizarea cabergolinei combinată cu levodopa.
- Apomorfină : agonist selectiv al receptorilor D1 și D2. Administrarea este subcutanată sau intravenoasă și este asociată cu doze mici de levodopa. Are un timp de înjumătățire de 40-50 de minute, efectul se manifestă rapid și durează 45-90 de minute. Apomorfina este de asemenea utilizată în studiile clinice pentru a diagnostica sindroamele parkinsoniene. La începutul tratamentului pot să apară efecte secundare cum ar fi greață, vărsături, somnolență și hipotensiune, de aceea se utilizează în general în combinație cu domperidonă, un antagonist selectiv al receptorilor D2 periferici, cu acțiune antiemetică.
- Ropinirol (REQUIP®): un agonist selectiv puternic al receptorilor D2 și D3, cu un timp de înjumătățire de aproximativ șase ore. Ea ajunge la concentrația plasmatică în 90 de minute. Absorbția orală este rapidă, iar medicamentul are o biodisponibilitate de 55%, deoarece este supus metabolizării hepatice de prim pasaj. Este foarte bine tolerată și este eficientă atât în stadiile inițiale, cât și în stadiile avansate ale bolii Parkinson, unde se utilizează în asociere cu levodopa.
- Pramipexol (MIRAPEX®): agonist selectiv pentru receptorii D3. Este utilizat pe cale orală și are o bună absorbție la nivelul gastrointestinal. Acest medicament are un timp de înjumătățire de 8-12 ore și o biodisponibilitate de peste 90%. Terapia cu levodopa și pramipexol în stadiile avansate ale bolii induce o scădere a simptomelor bolii Parkinson cu 27-30%. Deși medicamentul are o bună tolerabilitate, există diverse reacții adverse cum ar fi somnolență, greață, hipotensiune și halucinații.
De asemenea, sa arătat că unii agoniști ai dopaminei par să aibă proprietăți neuroprotective, în practică par să încetinească progresia neurodegenerării, dar fără a elimina cauzele bolii.
În concluzie, medicamentele cu agoniști dopaminici au eficacitate moderată și simptome motorii lente. Problema este determinată de faptul că ele produc efecte secundare cum ar fi tulburări gastrointestinale, boli cardiovasculare, fibroză, somnolență și, în comparație cu levodopa, o frecvență mai mare a problemelor psihiatrice. Sa observat că utilizarea acestor medicamente pare să fie legată de tulburările de control al impulsurilor, cum ar fi jocurile de noroc patologice, hipersexualitatea și tulburarea necontrolată a alimentației, care apar în aproximativ 13-17% din pacienții care utilizează această terapie. Din acest motiv, tratamentul începe cu doze mici și apoi trece treptat la doze mai mari.
Printre medicamentele pentru tratamentul bolii Parkinson există, de asemenea, inhibitori de monoaminooxidază . MAO (monoaminoxidază) sunt enzime localizate în membrana exterioară a mitocondriilor care au funcția de a cataliza deaminarea oxidativă a aminei exogene și endogene, incluzând dopamina, serotonina și noradrenalina. MAO pot exista în două izoforme: MAO-A, localizat în terminațiile nervoase adrenergice și serotoninergice atât central cât și periferic, și MAO-B, constând din izoenzimele cele mai exprimate în creier și în ganglionii bazali. Ei au funcția de a transforma dopamina în acid inactiv 3, 4-dihidroxifenilacetic. Prin urmare, reducerea catabolismului dopaminei prin MAO poate induce o creștere a tonusului dopaminergic. În particular, inhibitorii selectivi ai izoformelor MAO-B par a fi mai buni pentru tratamentul bolii Parkinson. Mai mult, s-a arătat de asemenea că inhibarea unor astfel de izoenzime reduce formarea de peroxizi care derivă din metabolizarea dopaminei și prin aceasta producerea radicalilor liberi și a stresului oxidativ la nivelul substanței negre.
Fără a intra în detalii, cele mai utilizate medicamente, cum ar fi inhibitorii MAO-B, sunt:
- selegilină, DEPRENYL®, JUMEX®. S-a arătat că selegilina întârzie progresia bolii Parkinson, permițând reducerea dozei de levodopa. Este, de asemenea, eficient pentru simptomele motorii în stadiile incipiente ale bolii. Totuși, îmbunătățirea nu durează în timp.
- Rasagilina, un medicament care a demonstrat de asemenea că are o acțiune neuroprotectivă, nu datorită inhibării MAO-B.
O altă categorie de medicamente utilizate pentru boala Parkinson este dată de inhibitorii catechol-O-metiltransferazei (COMT), enzimele omniprezente din organism cele mai frecvent întâlnite în citoplasmă și în membrana plasmatică a celulelor post-sinaptice. COMT-urile sunt implicate în metabolizarea centrală a dopaminei și în metabolizarea periferică a levodopei, în consecință inhibarea lor determină o creștere considerabilă a nivelurilor periferice și centrale ale L-DOPA și o blocadă a catabolismului central al dopaminei.
Inhibitorii COMT sunt utilizați în tratamentul pacienților cu boală Parkinson care prezintă un răspuns fluctuant la levodopa, datorită capacității lor de a menține niveluri mai stabile ale dopaminei plasmatice. Acestea includ Entacapone sau COMTAN ® și Tolcapone sau TASMAR ®.
Deficitul de dopamină, tipic bolii Parkinson, induce hiperactivitatea colinergică. Din acest motiv, medicamentele anticholinergice au fost primele medicamente care trebuie utilizate în tratamentul deficiențelor motorii legate de boală. Acțiunea acestor medicamente pare să fie corelată cu dezechilibrul care este creat între acetilcolină și dopamină în striatum. Cu toate acestea, aceste medicamente au o eficacitate clinică modestă, în principal orientată spre rigiditate musculară și tremor, în timp ce prezintă un efect destul de slab asupra acneei și a afectării structurale. Printre cele mai utilizate anticholinergice sunt ARTANE®, AKINOETON®, DISIPAL® și KEMADRIN®.
Antagoniștii glutamatergici au fost, de asemenea, studiați ca medicamente potențiale pentru tratamentul bolii Parkinson. De fapt, pierderea de dopamină care apare în boală poate provoca, de asemenea, hiperactivitate glutamatergică în receptorii NMDA și non-NMDA localizați în ganglionii bazali. Această hiperactivitate afectează deficitul motor al bolii Parkinson. Printre aceste medicamente gasim amantadina sau MANTADAN ® care actioneaza prin blocarea receptorilor de glutamat NMDA si prin stimularea eliberarii dopaminei.
În cele din urmă, sa demonstrat că receptorii de adenozină și dopamină interacționează în ganglionii bazali în mod opus, prin blocarea receptorilor de adenozină A2A, răspunsul mediat de dopamină este amplificat. De asemenea, s-a observat că receptorii A2A sunt co-localizați cu receptorii dopaminergici D2 în neuronii striatum-palid. Pentru tratamentul bolii Parkinson, au fost propuși antagoniști ai receptorilor A2A (istradefilină).
